Novel therapeutic approach for IDH-mutant glioma with DNA hypermutation

具有 DNA 超突变的 IDH 突变神经胶质瘤的新治疗方法

基本信息

批准号：
22K09210
负责人：
立石健祐
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Yokohama City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09210/
关键词：
グリオーマ DNA修復 IDH変異 DNA高変異治療法開発

项目摘要

申請者はこれまでの研究を通じて、IDH 変異がNAD+合成経路に関わる律速酵素NAPRTの発現を抑制することで生理的な細胞内NAD+低下を引き起こすこと、さらには別の合成経路の律速酵素であるNAMPTを阻害することによる合成致死的な腫瘍制御法を見出した。またNAD+は細胞老化抑制に働くSIRT1やDNA修復酵素PARPの補酵素であることから、これらの酵素の活性化を促進させる治療により、NAD+枯渇を通じた強力な抗腫瘍効果が生じることを見出した。このDNA修復機構変化がIDH 変異神経膠腫において高率に生じる、temozolomide (TMZ)治療後のDNA高変異状態 (DNA hypermutation, HM)化と腫瘍の悪性化に関与しているものと仮説を立てている。申請者らはこれまでの研究を通じて世界最多レベルの患者由来IDH 変異神経膠腫細胞株 (patient-derived xenograft; PDX) の樹立に成功しており、本研究ではIDH 変異神経膠腫を対象とし、自身らが独自に樹立した世界最多レベルのIDH 変異神経膠腫細胞株を用いて、TMZ治療後に生じるHM化と付随する悪性転化促進機序の解明を図るとともに、IDH 変異神経膠腫の悪性転化を回避する治療法を創出すること、また既にHM化を呈したIDH 変異神経膠腫に対する治療アプローチとして、HM化を標的とした新規治療法の開発を研究目標に掲げている。具体的には内因性および外因性（樹立細胞株を用いて）TMZ治療後のHMモデルの作成に成功しており、同細胞株のmismatch repair functonが失活していること、TMZに対する耐性化を確認している。これらのモデルに対して現在網羅的薬剤スクリーニングを通じて標的分子の探索を進めており、今後有力な分子が同定された時点で動物実験に移行する予定である

通过前期研究，申请人发现IDH突变通过抑制参与NAD+合成途径的限速酶NAPRT的表达，导致细胞内NAD+的生理性减少，并且它们还抑制NAPRT（限速酶）的表达。我们发现了一种通过抑制 NAD+ 合成途径来控制肿瘤的合成致死方法。此外，由于 NAD+ 是 SIRT1 和 DNA 修复酶 PARP 的辅酶，可抑制细胞衰老，因此我们发现促进这些酶激活的治疗通过消耗 NAD+ 具有很强的抗肿瘤作用。我们推测 DNA 修复机制的这种变化与替莫唑胺 (TMZ) 治疗后 DNA 超突变 (HM) 的形成和肿瘤恶性肿瘤有关，这种情况在 IDH 突变神经胶质瘤中发生率很高。通过前期研究，申请人已成功建立了世界上数量最多的患者来源的IDH突变胶质瘤细胞系（患者来源的异种移植物；PDX），而这项研究将针对IDH突变的胶质瘤使用世界上最丰富的IDH突变体。我们自主建立的胶质瘤细胞系，旨在阐明TMZ治疗后发生的HM转化以及伴随的恶性转化促进机制，以及我们的研究目标是创建一种避免突变神经胶质瘤恶性转化的治疗方法，并开发针对 HM 转化的新疗法，作为已发生 HM 转化的 IDH 突变神经胶质瘤的治疗方法。具体来说，我们成功地建立了内源性和外源性（使用已建立的细胞系）TMZ治疗后的HM模型，并发现细胞系中的错配修复功能被灭活，并且细胞系对TMZ产生了耐药性。我们目前正在通过全面的药物筛选为这些模型寻找目标分子，并计划在确定有希望的分子后继续进行动物实验。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

HSP90 inhibition overcomes resistance to molecular targeted therapy in BRAFV600E mutant high-grade glioma

HSP90 抑制克服了 BRAFV600E 突变型高级神经胶质瘤对分子靶向治疗的耐药性

DOI：
10.1158/1078-0432.ccr-21-3622
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
11.5
作者：
Sasame J; Ikegaya N; Kawazu M; Natsumeda M; Hayashi T; Isoda M; Satomi K; Tomiyama A; Oshima A; Honma H; Miyake Y; Takabayashi K; Nakamura T; Ueno T; Matsushita Y; Iwashita H; Kanemaru Y; Murata H; Ryo A; Terashima K; Yamanaka S; Fujii Y; Mano H; Komori T
通讯作者：
Komori T

悪性脳腫瘍に対してどのように向き合っているか-BCNU治療も交えて-.

您如何应对恶性脑肿瘤 - 包括 BCNU 治疗？

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
立石健祐
通讯作者：
立石健祐

Availability of tracheal shift in the chest X-ray image as pre-treatment evaluation of mechanical thrombectomy

胸部 X 线图像中气管移位作为机械取栓术治疗前评估的可用性

DOI：
10.1177/19714009221084237
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Ohgaki Fukutaro;Shimizu Nobuyuki;Suenaga Jun;Tateishi Kensuke;Ikegaya Naoki;Suzuki Ryosuke;Yamamura Koji;Yamamoto Tetsuya
通讯作者：
Yamamoto Tetsuya

Epigenetic upregulation of Schlafen11 renders WNT- and SHH-activated medulloblastomas sensitive to cisplatin

Schlafen11 的表观遗传上调使 WNT 和 SHH 激活的髓母细胞瘤对顺铂敏感

DOI：
10.1093/neuonc/noac243
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
15.9
作者：
Nakata Satoshi;Murai Junko;Okada Masayasu;;;;;Tateishi Kensuke;Yamashita Shinji;Eberhart Charles G;Natsumeda Manabu
通讯作者：
Natsumeda Manabu

臨床研究・トランスレーショナル研究を通じたBRAF変異神経膠腫の分子標的耐性機序の解明と克服のための治療標的分子の同定

通过临床和转化研究阐明 BRAF 突变神经胶质瘤的分子靶标耐药机制，并鉴定克服它的治疗靶分子