SGLT阻害薬が心筋虚血再灌流障害時の内在性臓器保護効果に与える影響と機序解明

SGLT抑制剂对心肌缺血再灌注损伤时内源性器官保护的作用及机制

基本信息

批准号：
22K09049
负责人：
一ノ宮大雅
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Nagasaki University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09049/
关键词：
薬理学的プレコンディショニング SGLT2阻害薬心筋虚血再灌流傷害

项目摘要

糖尿病治療薬であるSGLT2（sodium-glucose cotransporter 2）阻害薬は、大規模臨床研究で心血管死イベント発生の減少や、心不全・腎不全リスクの軽減効果が相次いで証明されたことから近年非常に注目されている。また、複数のSGLT2阻害薬で心筋梗塞の再発が抑制されることが示されたことから、その機序の一つとして虚血再灌流傷害に対する臓器保護効果を発揮した可能性が考えられている。しかしながら、臓器保護効果についての分子細胞学的機序は依然として不明である。心臓にはSGLT2はなく、SGLT1のみが存在する。従って、SGLT1が保護作用において重要な役割を成すと推測されているが、強いSGLT1阻害作用が心筋傷害リスクを上昇させる可能性がある一方で、SGLT2阻害薬が有する軽度のSGLT1阻害作用が保護効果を得る上で重要だとの報告もあり、SGLT1の心筋保護効果における功罪は明らかでない。また、臨床で使用されているSGLT阻害薬のSGLT1選択性は薬剤により大きく異なるため、その保護効果は薬剤ごとに大きく異なる可能性がある。そこで本研究は、心筋虚血再灌流傷害に対するSGLT1選択性の異なる各SGLT阻害薬の内在性臓器保護効果への影響を検討し、その分子細胞学的機序を明らかにする目的で行っている。2022年度は、急性期および慢性期投与のモデル作成を行った。今後、心筋虚血前に各SGLT2阻害薬を投与し、心筋虚血再灌流傷害に対する保護効果（薬理学的プレコンディショニング）が得られるかどうかを検討する。

SGLT2（钠-葡萄糖协同转运蛋白2）抑制剂作为抗糖尿病药物，近年来变得非常受欢迎，大规模临床研究已相继证明其在减少心血管死亡事件以及心力衰竭和肾衰竭风险方面的有效性。吸引注意力。此外，多种SGLT2抑制剂已被证明可以抑制心肌梗塞的复发，并且认为其机制之一可能是针对缺血再灌注损伤的器官保护作用。然而，器官保护作用的分子和细胞学机制仍不清楚。心脏中没有SGLT2，只有SGLT1。因此推测SGLT1在保护作用中发挥着重要作用，但虽然强烈的SGLT1抑制作用可能会增加心肌损伤的风险，但SGLT2抑制剂的轻度SGLT1抑制作用可能具有保护作用。 SGLT1对于获得心肌保护作用具有重要意义，但SGLT1在心肌保护作用中的优缺点尚不明确。此外，临床上使用的SGLT抑制剂的SGLT1选择性根据药物的不同而存在很大差异，因此保护作用可能会根据药物的不同而有很大差异。因此，本研究旨在探讨不同SGLT1选择性的SGLT抑制剂对心肌缺血再灌注损伤的内源性器官保护作用的影响，并阐明其分子和细胞学机制。 2022 财年，我们创建了急性期和慢性期给药模型。今后，我们将在心肌缺血前给予每种SGLT2抑制剂，以检查是否可以获得针对心肌缺血再灌注损伤的保护作用（药理预处理）。