骨格筋異化因子ミオスタチンを標的とした、肺がんおよびサルコペニアに対する治療開発

开发针对骨骼肌分解代谢因子肌生成抑制素的肺癌和肌肉减少症治疗方法

• 批准号: 22K08998
• 负责人: 川口 庸
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Shiga University of Medical Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08998/
• 关键词: サルコペニア; 肺がん; アクチビンA; ミオスタチン; 腫瘍随伴マクロファージ

現在、がん細胞が産生する骨格筋異化因子ミオスタチンまたはアクチビンAが骨格筋異化を促進するかを検討している。骨格筋異化因子ミオスタチンおよびアクチビンAが肺がん細胞株(A549, LK-2, EBC-1, LLC)で発現していることをウェスタンブロット法で確認した。また各々細胞株をdishで培養してもミオスタチンおよびアクチビンAを分泌しなかった。LLCをC57BL/6Jマウスに皮下移植し、3週間後に腫瘍組織を摘出し、洗浄後、dishで培養すると、アクチビンAのみ腫瘍組織から分泌されることを確認した。また担がんマウスにではアクチビンAの血中濃度が急激に上昇していることを確かめた。以上より、がん細胞が腫瘍微小環境においてアクチビンAを大量に分泌し、肺がんサルコペニアの誘導因子なのではないかと考えている。骨格筋芽細胞株（C2C12)にアクチビンを添加すると、骨格筋への分化が抑制されること、アクチビン受容体阻害剤を添加すると、アクチビンの分化抑制作用が阻害されることを確かめた。さらに申請者らはアクチビンAがTAMを介して腫瘍増殖に関与すると考えている。リコンビナントアクチビンAを単球様細胞株J774-1に添加し培養するとTAMマーカーであるCD206が上昇すること、さらにはリコンビナントアクチビンAがJ774-1を導引することを確認した。

我们目前正在研究癌细胞产生的骨骼肌分解代谢因子肌生成抑制素或激活素 A 是否促进骨骼肌分解代谢。 Western blotting证实肺癌细胞系（A549、LK-2、EBC-1、LLC）中表达骨骼肌分解代谢因子myostatin和activin A。此外，即使每个细胞系在培养皿中培养，肌肉生长抑制素和激活素A也不会分泌。将LLC皮下移植到C57BL/6J小鼠体内，3周后取出肿瘤组织，清洗并在培养皿中培养，证实肿瘤组织中仅分泌激活素A。他们还证实，荷瘤小鼠的血液中激活素 A 水平迅速上升。综上所述，我们认为癌细胞在肿瘤微环境中分泌大量的激活素A，其可能是肺癌肌少症的诱导剂。我们证实，向骨骼肌成肌细胞系（C2C12）中添加激活素会抑制向骨骼肌的分化，并且添加激活素受体抑制剂会抑制激活素的分化抑制作用。此外，申请人相信激活素A通过TAM参与肿瘤生长。我们证实，当将重组激活素A添加到单核细胞系J774-1中并培养时，TAM标记CD206增加，并且重组激活素A诱导J774-1。