ドナー肺の好中球細胞外トラップを標的とした新規移植前治療法の開発

开发一种针对供体肺中性粒细胞胞外陷阱的新型移植前疗法

• 批准号: 22K08972
• 负责人: 大角 明宏
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08972/
• 关键词: 肺移植; 体外肺灌流; 好中球細胞外トラップ; ネトーシス; マージナルドナー肺

移植医療においてドナー臓器不足は日本と同様、諸外国でも喫緊の課題である。ドナー肺の増加を目的として、移植に適しているか否か判断が困難な摘出肺（マージナルドナー肺）の利用が、その一助となっている。欧米諸国では、摘出したドナー肺を体外で換気・灌流することで移植に用い得るか否か判断する体外肺灌流システム（Ex vivo lung perfusion:EVLP）が広く行われ、肺移植件数の増加に大きく寄与してきた。しかし評価はできるものの、グラフトの回復や治療に向けた試みは実臨床では行われていないのが実情である。また、肺移植後の成績は他の固形臓器と比較して明らかに不良であることは、ドナー不足とともに重大な課題でもある。本研究では、この肺移植医療の現状に着目し、小動物EVLPを用いて、グラフト機能の評価のみでなく、改善を目指した研究を行う。近年、好中球が核内のクロマチン、すなわち細胞外トラップ（Neutrophil extracellular traps:NETs）を細胞外に放出して細胞死に至るネトーシスという新しい細胞死が発見された。今回我々は、ドナー肺におけるネトーシスという新しい概念に着目した。我々は既に、ラットを用いたEVLPおよび移植実験モデルを確立・報告している。本研究では、ラットEVLPおよび移植モデルを用いてNETsの動態を評価し、肺移植後の虚血再灌流傷害に対するネトーシスの関与について検討する。また、灌流液中のNETsを薬剤等によって除去することにより移植前にグラフトの治療を行い、肺移植後の成績が改善されるかを検証する。本研究の結果は、肺移植後の虚血再灌流傷害の予防に有用で、成績改善に繋がる画期的な肺移植治療になり得ると考える。

在移植医学领域，供体器官短缺是其他国家和日本面临的紧迫问题。很难确定其是否适合移植的切除肺（边缘供肺）的使用有助于增加供肺的数量。在西方国家，离体肺灌注（EVLP）系统被广泛使用，该系统将摘下的供肺在体外进行通气和灌注，以确定是否可以用于移植，这极大地促进了移植数量的增加。肺移植做出了贡献。然而，尽管可以进行评估，但现实情况是，在实际临床实践中尚未尝试恢复或治疗移植物。此外，与其他实体器官相比，肺移植后的结果明显较差，这与供体的缺乏一起是一个严重的问题。在本研究中，我们将关注肺移植医学的现状，并开展旨在评估移植物功能以及利用小动物EVLP改善移植物功能的研究。近年来，人们发现了一种称为“netosis”的新型细胞死亡，其中中性粒细胞将核内染色质或细胞外陷阱（NET）释放到细胞外部，导致细胞死亡。在这里，我们重点关注供体肺中网沉着的新概念。我们已经建立并报道了大鼠的EVLP和移植实验模型。在本研究中，我们使用大鼠EVLP和移植模型评估了NET的动态，并研究了netosis在肺移植后缺血再灌注损伤中的参与情况。此外，我们将在移植前进行移植治疗，通过药物等去除灌注液中的NETs，并验证肺移植后的结果是否有所改善。我们相信，这项研究的结果将有助于预防肺移植后的缺血再灌注损伤，并可能成为一种创新的肺移植治疗方法，从而改善预后。