Role of neutrophil extracellular traps in the pathophysiology of colorectal cancer

中性粒细胞胞外陷阱在结直肠癌病理生理学中的作用

• 批准号: 22K08901
• 负责人: 鯉沼 広治
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Jichi Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08901/
• 关键词: 糖尿病; 好中球細胞外トラップ; 大腸癌; 発癌; 転移

（１）糖尿病モデルマウスの大腸がんの発生に与える影響：好中球はNETsを起こしやすいことが知られている糖尿病モデルマウスC57BL/KsJ-db/db (db/db)を用いて、発癌、転移に及ぼすNETsの影響を検討する予定であったが、このマウスは、同じC57BL系ではあるが、マイナー抗原の違いがあり、H-2b系の癌細胞を拒絶すること、またMin/+mouseとの交配が不能であることなどが判明し、本研究には適切ではないことが判明したため、糖尿病を呈するob/ob肥満マウスに高脂肪食を与える実験系を用いて、癌の発生、進展に及ぼすNETsの影響を検討することにした。これまでに、ob/obマウスは、wild typeと比べてNETｓの産生が多く、胃癌細胞YTN16の発育が有意に早いことが確認できており、本研究に応用できることが解った。（２）外科的切除を施行した267例の糖尿病合併大腸癌症例のうちメトホルミン服用53例と傾向スコアマッチング法を用いて抽出したメトホルミン非服用群53例の癌病変のホルマリン固定標本から組織切片を作成、CD66b抗体、cit-H3抗体を用いた多色免疫染色を施行し、腫瘍浸潤好中球、NETsの存在様式を定量したところ、メトホルミン内服群におけるCD3(+)およびCD8(+)細胞は非内服群よりも有意に高く、CD8/CD3比は有意に増加（75% vs 51%, p<0.05 )していた。一方、メトホルミン内服群はCD68(+)マクロファージの密度も有意に高かったが、CD163(+) M2型TAMは低い傾向を示しCD163(+)/CD68(+)比は有意に低下していた（56% vs 78%, p<0.05) 。メトホルミンは免疫学的微小環境を抗腫瘍性に変化させることを介して大腸癌の病態に大きな影響を与えていると考えられた。

（1）对糖尿病模型小鼠结直肠癌发展的影响：已知对中性粒细胞中的NETs敏感的糖尿病模型小鼠C57BL/KsJ-db/db (db/db)计划用于检查NETs对癌发生和转移的影响，但尽管这些小鼠具有相同的C57BL谱系，但它们具有微小的抗原差异，并且H-2b谱系的癌症也具有微小的排斥性。 /+鼠标由于发现肥胖的肥胖糖尿病小鼠无法与E杂交，因此我们发现它们不适合本研究，因此我们决定检查NETs对进展的影响。到目前为止，已经证实ob/ob小鼠产生更多的NET，并且胃癌细胞YTN16的生长明显快于野生型小鼠，我们发现这可以应用于本研究。 (2)采用倾向评分匹配法从267例接受手术切除的结直肠癌并发糖尿病患者中提取53例服用二甲双胍和53例未服用二甲双胍的癌症病灶的福尔马林固定标本。 CD66b 抗体, ci使用t-H3抗体进行多色免疫染色以量化肿瘤浸润中性粒细胞和NET的存在，发现二甲双胍组中CD3(+)和CD8(+)细胞高于未给药组组明显升高，CD8/CD3比值显着增加（75%）。对比 51%，p<0.05）。另一方面，二甲双胍组CD68(+)巨噬细胞密度显着升高，但CD163(+)M2型TAM有降低趋势，CD163(+)/CD68(+)比值显着降低（56% 与 78%，p<0.05）。二甲双胍被认为通过改变免疫微环境而具有抗肿瘤作用，对结直肠癌的病理学产生重大影响。

项目成果

大腸がん患者の術直後の血中低比重好中球比率が補助化学療法の再発予測因子となるか

结直肠癌患者术后即刻血液低密度中性粒细胞比例是否是辅助化疗后复发的预测指标？

• 发表时间: 2022
• 作者: 風當 ゆりえ; 北山 丈二; 金子 勇貴; 高橋 和也; 木村 有希; 熊谷 祐子; 太白 健一; 直井 大志; 佐田友 藍; 大澤 英之; 宮戸 秀世; 鯉沼 広治; 堀江 久永; 山口 博紀;佐田 尚宏
• 通讯作者: 佐田 尚宏

大腸癌患者の術後末梢血中低比重好中球と予後の関連性

结直肠癌患者术后外周血低密度中性粒细胞与预后的关系

• 发表时间: 2022
• 作者: 風當ゆりえ; 北山丈二; 金子勇貴; 髙橋和也; 木村勇希; 太田学; 熊谷祐子; 太白健一; 直井 大志; 佐田友藍; 井上 賢之; 大澤英之; 宮戸秀世; 鯉沼広治; 佐久間康成; 堀江久永; 細谷好則;佐田尚宏
• 通讯作者: 佐田尚宏

The Regional Specificity of Mucosa-Associated Microbiota in Patients with Distal Colorectal Cancer

远端结直肠癌患者粘膜相关微生物群的区域特异性

• DOI: 10.1159/000519487
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 3.2
• 作者: Kono Yoshihiko;Inoue Ryo;Teratani Takumi;Tojo Mineyuki;Kumagai Yuko;Morishima So;Koinuma Koji;Lefor Alan Kawarai;Kitayama Joji;Sata Naohiro;Horie Hisanaga
• 通讯作者: Horie Hisanaga

Metformin combined with local irradiation provokes abscopal effects in a murine rectal cancer model

二甲双胍联合局部照射在小鼠直肠癌模型中引起远隔效应

• DOI: 10.1038/s41598-022-11236-2
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 4.6
• 作者: Tojo Mineyuki;Miyato Hideyo;Koinuma Koji;Horie Hisanaga;Tsukui Hidenori;Kimura Yuki;Kaneko Yuki;Ohzawa Hideyuki;Yamaguchi Hironori;Yoshimura Kotaro;Lefor Alan Kawarai;Sata Naohiro;Kitayama Joji
• 通讯作者: Kitayama Joji

Expression of programmed cell death ligand 1 in peripheral blood monocytes is associated with the response to preoperative chemoradiotherapy for rectal cancer.

外周血单核细胞中程序性细胞死亡配体 1 的表达与直肠癌术前放化疗的反应相关。

• 发表时间: 2022
• 作者: 高橋礼; 東條峰之; 津久井秀則; 松宮美沙希; 金子勇貴; 風當ゆりえ; 木村有希; 髙橋和也; 大澤英之; 宮戸秀世; 鯉沼広治; 山口博紀; 佐久間康成; 川平洋; 堀江久永; 細谷好則; 味村俊樹; アラン瓦井レフォー; 北山丈二;佐田尚宏
• 通讯作者: 佐田尚宏