肝移植後の抗体関連拒絶制御に向けた新規バイオマーカー探索

寻找肝移植后抗体相关排斥控制的新生物标志物

基本信息

批准号：
22K08750
负责人：
伊藤孝司
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08750/
关键词：
肝移植抗体関連拒絶反応抗体関連拒絶抗HLA抗体 DSA

项目摘要

肝移植後の免疫抑制療法の最適化は大きなアンメットニーズである。特にレシピエントリンパ球による移植肝の拒絶反応を抑制することは、積年の課題である。拒絶は患者のQOLを著しく損なうだけでなく、それに対する免疫抑制剤の多用は感染免疫や抗腫瘍免疫の減弱により致死的感染症や悪性腫瘍のリスクを増す。肝移植後の拒絶の様式は複数あり、各々時期や重症度が異なる。現在なお問題となっているのは、ドナー特異的抗HLA抗体（Donor-specific antibody: DSA）を伴う拒絶、抗体関連拒絶である。本研究では次世代型解析により後方視的に移植肝組織標本の各免疫担当細胞群における発現蛋白質や細胞内シグナリング分子の網羅的解析を行い、抗体関連拒絶と相関するバイオマーカー候補を同定し、前方視的に末梢血での結果も合わせて検証することでレシピエント体内での免疫動態を明らかにする。2022年度の計画として、京大病院肝移植（1,980例）の拒絶、DSA、肝病理を調査する。エピトープ解析はHLA Matchmakerを用い、エピトープ適合度を含めDSA、抗体関連拒絶、移植肝の線維化に有意に影響した因子を抽出する。本年度の結果では、拒絶反応の結果、DSAの有無、肝病理を調査した。拒絶反応は全体の約40％に認められたが、ほとんどが細胞性拒絶反応であり、抗体関連拒絶反応の発生は、約5％程度であった。また、拒絶反応による生存の悪化は認めず、拒絶反応の有無での生存率に有意差は認めなかった。また、DSAの発生に関するエピトープに関しては、抽出することができ、現在validataionを行っている。さらに細胞性拒絶反応、抗体関連拒絶反応の病理プレパラートをHyperion用の標本として染色し、比較検討の準備を勧めているところである。

肝移植后免疫抑制治疗的优化是一个主要的未满足需求。特别是，抑制受体淋巴细胞对移植肝脏的排斥一直是一个长期存在的挑战。排斥反应不仅会严重损害患者的生活质量，而且大量使用免疫抑制药物来应对会削弱感染免疫力和抗肿瘤免疫力，增加致命感染和恶性肿瘤的风险。肝移植后出现多种排斥反应，每种排斥反应发生的时间和严重程度各不相同。今天仍然存在的问题是与供体特异性抗 HLA 抗体 (DSA) 相关的排斥反应，或抗体相关排斥反应。在本研究中，我们利用下一代分析技术对移植肝组织标本中各免疫活性细胞群的表达蛋白和细胞内信号分子进行回顾性综合分析，并通过前瞻性验证结果鉴定出与抗体相关排斥反应相关的候选生物标志物。在外周血中，我们将阐明受体体内的免疫动态。作为2022年的计划，我们将调查京都大学医院肝移植（1,980例）中的排斥反应、DSA和肝脏病理学。表位分析使用 HLA Matchmaker 提取显着影响 DSA、抗体相关排斥和移植肝纤维化的因素，包括表位匹配。在今年的结果中，我们调查了排斥反应、DSA 是否存在以及肝脏病理学的结果。大约40%的病例出现排斥反应，但大多数是细胞排斥反应，抗体相关排斥反应的发生率约为5%。此外，没有观察到由于排斥而导致的生存恶化，并且没有观察到生存率因排斥的存在或不存在而存在显着差异。此外，与DSA开发相关的表位已被提取，目前正在进行验证。此外，我们建议将细胞排斥和抗体相关排斥的病理制剂作为 Hyperion 标本进行染色，并为比较研究做好准备。