Molecular mechanism of biliary tract carcinomas arising from patients with pancreaticobiliary malfunction

胰胆功能障碍患者发生胆道癌的分子机制

• 批准号: 22K08728
• 负责人: 菱木 知郎
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08728/
• 关键词: 膵・胆管合流異常; 胆管がん; エピゲノム異常; DNAメチル化; 先天性胆道拡張症; 胆管癌; 分子機構

膵・胆管合流異常を伴う胆道癌および胆道癌発症前の先天性胆道拡張症患者の胆道組織におけるゲノム・エピゲノム異常の網羅的解析を行い、膵・胆管合流異常 (Pancreaticobiliary maljunction; 以下PBM)を背景とする胆管癌発生の時間軸に沿った分子機構の解明をめざす研究である。PBMは胆管癌発症の重要なリスク因子であり、膵液の胆管内逆流に起因する慢性炎症を引き起こして癌化に至ると考えられている。胆道癌発生の機序について、膵液逆流に起因する慢性炎症に伴うhyperplasia を主体とする粘膜上皮の変化を経て癌化するという hyperplasia-dysplasia-carcinoma sequenceが広く支持されているが、その詳細な分子生物学的機序は理解されていない。これまでに先天性胆道拡張症の胆管において異常なエピゲノム修飾が早期から蓄積していることが示されている。本研究ではその詳細な分子機構の解明をめざす。令和４年度はまず当研究機関の生命倫理審査委員会の承認を得た上で、診断に用いた検体の余剰検体を用いたゲノム・エピゲノム解析について指針に沿ってインフォームドコンセントを得た。同意が得られた症例については、臨床情報解析担当者が臨床情報を取得した。PBM合併胆道癌症例20例以上、先天性胆道拡張症50例以上が解析可能症例として抽出されている。これらの症例を対象として病理検体を収集し、病理組織学的検討をおこなった。実際の癌組織および非癌部胆道組織を観察し、癌組織については組織型を病理学的に評価した。非癌部胆道組織については異形成の有無を評価した。先天性胆道拡張症症例についても同様に胆嚢・総胆管を詳細に観察し、異形成の有無について評価をおこなった。また膵・胆管合流異常研究会の年次会をはじめとする複数の学会に参加し、最新の知見を得ると共に情報収集を行った。

我们对胆道癌发病前伴有胰胆管畸形和先天性胆管扩张症的胆道组织的基因组和表观基因组异常进行了全面分析，并调查了胰胆管畸形（PBM）的背景。旨在阐明胆管癌发展沿时间轴的分子机制。 PBM 是发生胆管癌的重要危险因素，被认为会因胰液回流到胆管而引起慢性炎症，从而导致癌变。关于胆道癌的发生机制，人们普遍认为，增生-不典型增生-癌的顺序是通过粘膜上皮的变化（主要是增生）发展而来，与胰液反流引起的慢性炎症有关。但其生物学机制尚不清楚。先前的研究表明，异常的表观基因组修饰从早期就在先天性胆管扩张症的胆管中积累。本研究旨在阐明详细的分子机制。 2020财年，我们首先获得了研究机构生物伦理审查委员会的批准，然后根据使用诊断用剩余样本进行基因组/表观基因组分析的指南获得了知情同意。对于获得同意的病例，临床信息由临床信息分析师获取。选取20余例胆道癌并发PBM和50余例先天性胆管扩张症患者作为分析对象。对这些病例采集病理标本并进行组织病理学检查。观察实际癌组织和非癌胆道组织，并对癌组织的组织类型进行病理学评价。评估非癌性胆管组织是否存在发育不良。在先天性胆管扩张症的情况下，同样详细观察胆囊和胆总管，评价有无异常增生。我还参加了多个学术会议，包括胰胆管连接异常研究学会的年会，以获取最新知识并收集信息。