Generation of RSK2/AKT/S6K tripple inhibitor for mature lymphoid malignancies

针对成熟淋巴恶性肿瘤的 RSK2/AKT/S6K 三重抑制剂的产生

• 批准号: 22K08512
• 负责人: 黒田 純也
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Kyoto Prefectural University of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08512/
• 关键词: RSK2; PDPK1; AKT; S6K; 悪性リンパ腫; 多発性骨髄腫; 創薬

本研究では悪性リンパ腫(malignant lymphoma: ML)、多発性骨髄腫(multiple myeloma: MM)などの成熟リンパ系腫瘍における難治症例を「包括的」に克服しうる高汎用性・低侵襲な治療戦略の開発を目指している。すなわち、PDPK1の下流における細胞シグナルメディエーターであるRSK2,AKT,S6に注目し、その同時制御によって成熟リンパ系腫瘍に対して、広く抗腫瘍効果を発揮し得る5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6(7H)-one誘導体の選定、薬理試験、詳細な作用メカニズムの解析、毒性試験を進め、将来の臨床開発への発展のための理論的基盤を確立することに挑んでいる。2022年度は、MLにおける各種の病型別のPDPK1、RSK2、AKTの活性化状態を病理組織検体300検体以上において検討した。その結果、多くの病型における腫瘍細胞において、ほぼ普遍的にRSK2が活性化状態にあること、その程度は様々であること、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫では、その高度活性化が予後不良と関連することが明らかになった。一方、AKTの活性化状態は、症例間でのばらつきが大きいうえ、予後との相関は認めなかった。5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6(7H)-one誘導体の選定においては、複数の候補化合物の分子効果と抗腫瘍効果について、各種のB細胞性リンパ腫由来の細胞株（8株）、MM由来細胞株（11株）、更には患者由来腫瘍細胞（52症例）を用いて検討し、最有力候補化合物Aの同定に至った。化合物Aはin vitroにおいて5uM以下で、RSK2、AKT, S6Kの下流エフェクター分子へのシグナル伝達を阻害し、強力な細胞増殖抑制効果を発揮する。現在、その分子効果の更なる詳細、毒性試験、in vivo効果を検討中である。

这项研究旨在开发一种高度通用的微创治疗策略，能够全面克服恶性淋巴瘤（ML）和多发性骨髓瘤（MM）等成熟淋巴肿瘤的难治性病例。换句话说，我们关注的是PDPK1下游的细胞信号介质RSK2、AKT和S6，5H-pyrrolo[2,3-d]可以通过其同时调节对成熟淋巴肿瘤发挥广泛的抗肿瘤作用我们正在进行嘧啶-6(7H)-one衍生物的筛选、药理试验、作用机制的详细分析以及毒性试验，为今后的临床开发奠定理论基础。 2022财年，我们在300多个病理组织标本中研究了各种疾病类型ML中PDPK1、RSK2和AKT的激活状态。因此，RSK2 在许多疾病类型的肿瘤细胞中几乎普遍被激活，且激活程度不同，而在弥漫性大 B 细胞淋巴瘤中，高激活与不良预后相关，这一点已明确。另一方面，AKT的激活状态在不同病例之间差异很大，并且与预后没有相关性。在选择 5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-one 衍生物时，我们使用源自各种 B 细胞淋巴瘤的细胞系（八个细胞系）研究了多种候选化合物的分子效应和抗肿瘤作用。 、MM 衍生细胞系（11 系）和患者衍生肿瘤细胞（52 例），最终确定了最有希望的候选化合物 A。化合物A在5uM或更低的浓度下可在体外抑制RSK2、AKT和S6K下游效应分子的信号转导，并发挥强烈的细胞增殖抑制作用。我们目前正在进一步研究其分子效应、毒性测试和体内效应的细节。

项目成果

RSK/AKT/S6Kトリプル阻害剤 TAS0612の抗骨髄腫効果

RSK/AKT/S6K 三重抑制剂 TAS0612 的抗骨髓瘤作用

• 发表时间: 2023
• 作者: 岡本明也;伊佐怜子;村松彩子;水原健太郎;民西(桂川)葉子;金山（川路）悠加;塚本 拓;志村勇司;水谷信介;黒田純也
• 通讯作者: 黒田純也