PAI-1・免疫チェックポイント相互阻害による新規免疫療法の開発

通过PAI-1和免疫检查点的相互抑制开发新型免疫疗法

基本信息

批准号：
22K08399
负责人：
神林由美
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

当該年度は初めにin vitroでPAI-1のマクロファージの極性に与える影響を検証するため、どの分化段階のマクロファージが適切であるか検証した。その結果、PAI-1の極性に最も影響する単球由来M2マクロファージは、健常人末梢血のCD14よりM-CSFにより誘導した初期段階の未分化M2マクロファージが最適であることが明らかとなった。そこで各種濃度のPAI-1で上記単球由来M2マクロファージを刺激したところ、PAI-1はマクロファージからのTh1 (CXCL10)、Th2ケモカイン（CCL22）を減少させること、単球・好中球遊走関連ケモカイン（CXCL5）を増加させることが明らかとなった。これまで、PAI-1が腫瘍随伴性マクロファージやメラノーマ細胞のPD-L1の発現を低下させ抗PD-1抗体の治療効果を低下させることがマウスレベルで報告されていることから、ヒトメラノーマ検体でも同様にPAI-1の発現が抗PD1抗体の治療効果に相関するかを検証した。その結果、抗PD-1抗体無効群に比べて有効群では組織中のPAI-1の発現が統計学的有意に低下していること、血清中PAI-1が低下していることが明らかとなった。更にこれら両群の組織検体で腫瘍内CD8＋リンパ球数を検証したところ、PAI-1高度発現群ではCD8陽性細胞数が低下していることが明らかとなった。更にPAI-1の腫瘍進行に与える影響を検証するため、M2マクロファージの血管新生因子への影響を検討した。その結果、PAI-1はM2マクロファージのMMP-2, MMP-9, VEGF-AのmRNA発現およびタンパク産生を更新することが明らかとなった。これらの結果はメラノーマにおけるPAI-1のさらなる腫瘍進行への影響を検証する上で重要な基礎データとなりうる。

今年年初，为了在体外验证PAI-1对巨噬细胞极化的影响，我们验证了巨噬细胞适合哪个分化阶段。结果表明，对PAI-1极性影响最大的最佳单核细胞来源的M2巨噬细胞是由健康人外周血中的CD14的M-CSF诱导的早期未分化M2巨噬细胞。因此，当我们用不同浓度的PAI-1刺激单核细胞来源的M2巨噬细胞时，我们发现PAI-1减少了巨噬细胞中的Th1（CXCL10）和Th2趋化因子（CCL22）以及与单核细胞和中性粒细胞迁移相关的趋化因子（CXCL5）。）被发现增加。此前已有报道在小鼠中PAI-1降低了副肿瘤巨噬细胞和黑色素瘤细胞中PD-L1的表达，从而降低了抗PD-1抗体的治疗效果，同样，我们验证了PAI-1的表达是否会降低。与抗PD1抗体的治疗效果相关。结果表明，与抗PD-1抗体无效组相比，抗PD-1抗体有效组的组织中PAI-1的表达在统计学上显着降低，并且血清PAI-1的表达显着降低。它变得更低。此外，当使用两组的组织样本验证肿瘤内CD8+淋巴细胞的数量时，发现在PAI-1高表达组中CD8+细胞的数量减少。此外，为了验证PAI-1对肿瘤进展的影响，我们检查了M2巨噬细胞对血管生成因子的影响。结果显示，PAI-1 更新了 M2 巨噬细胞中 MMP-2、MMP-9 和 VEGF-A 的 mRNA 表达和蛋白质产生。这些结果可能为验证PAI-1对黑色素瘤肿瘤进展的进一步影响提供重要的基础数据。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Plasminogen activating inhibitor-1 promotes angiogenesis in cutaneous angiosarcomas.

纤溶酶原激活抑制剂-1 促进皮肤血管肉瘤的血管生成。

DOI：
10.1111/exd.14681
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
3.6
作者：
Ohuchi K; Amagai R; Ikawa T; Muto Y; Roh Y; Endo J; Maekawa T; Kambayashi Y; Asano Y; Fujimura T.
通讯作者：
Fujimura T.

Fulminant type 1 diabetes mellitus triggered by coronavirus disease 2019 vaccination in an advanced melanoma patient given adjuvant nivolumab therapy

接受纳武单抗辅助治疗的晚期黑色素瘤患者因接种 2019 年冠状病毒病疫苗引发暴发性 1 型糖尿病

DOI：
10.1111/1346-8138.16304
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Ohuchi Kentaro;Amagai Ryo;Tamabuchi Erika;Kambayashi Yumi;Fujimura Taku
通讯作者：
Fujimura Taku

LL-37 might promote local invasion of melanoma by activating melanoma cells and tumor-associated macrophages.

LL-37可能通过激活黑色素瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞来促进黑色素瘤的局部侵袭。

DOI：
10.3390/cancers15061678
发表时间：
2023-03-09
期刊：
影响因子：
5.2
作者：
2.Ohuchi K; Ikawa T; Amagai R;Takahashi T; Roh Y; Endo J; Kambayashi Y; Asano Y; Fujimura T.
通讯作者：
Fujimura T.

Successful treatment of metastatic fibrosarcomatous dermatofibrosarcoma protuberans with imatinib mesylate.

用甲磺酸伊马替尼成功治疗转移性纤维肉瘤隆突性皮肤纤维肉瘤。