劇症型間質性肺炎における気管支上皮細胞の病理学的機能の解明と新規治療の開発研究

暴发性间质性肺炎中支气管上皮细胞病理功能的阐明及新疗法的研究

基本信息

批准号：
22K08265
负责人：
田中彩絵
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Dokkyo Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08265/
关键词：
間質性肺炎気道上皮細胞気道上皮

项目摘要

原因不明の特発性間質性肺炎や膠原病に伴う間質性肺炎（ILD）の中で肺炎線維症（IPF）は有効な根治療法がなく，特にIPFの急性増悪による急速進行性(RP)-ILDは予後不良である．しかし，その発症機序は十分に明らかでない．研究代表者は様々な原因で発症するRP-ILDに共通する病理メカニズムとして推定される肺胞・気道上皮細胞―免疫系ネットワークに注目している．本研究は呼吸器系上皮細胞（Club細胞）内２本鎖RNA編集酵素ADAR1の機能異常が劇症型RP-ILDの病態形成にどのように作用し，どのような影響を及ぼしているのかということを当該分野で解明されるべき重要な学術的意義として問う．2022年度は野生型マウスおよびClub細胞特異的にADAR1を欠損させたCC10-Adar1-cKOマウスを用いてブレオマイシン投与による間質肺炎モデルを作製し解析した．解析結果は以下の通りである．（１）組織学的解析；Adar1-cKOマウスはWTマウスと比較して肺組織において線維化の増強を認めた. また気道周囲に著しい細胞浸潤を認めた（２）肺内細胞解析：マウスの肺を酵素処理後に組織内細胞集団を純化抽出し，フローサイトメトリー法で解析したところ, WTマウスと比較してcKOマウスではマクロファージの増加を認め, 特に単球由来肺胞マクロファージと好酸球および好中球の増加を認めた．以上より気道上皮細胞内ADAR1の欠損はブレオマイシンによる肺線維症の増加を誘導することを見出した．ILDの発症には気道上皮細胞が関与し,その機能に対してADAR1は抑制的機能により制御すると考えられた．

在不明原因的特发性间质性肺炎和与胶原病相关的间质性肺病（ILD）中，对于肺炎纤维化（IPF），特别是由于IPF急性恶化而导致的快速进展性疾病（RP），尚无有效的根治治疗方法。预后不良。但其致病机制尚不完全清楚。主要研究者专注于肺泡/气道上皮细胞免疫系统网络，这被认为是 RP-ILD 常见的病理机制，其发生是由多种原因引起的。本研究旨在探讨呼吸道上皮细胞（Club细胞）中双链RNA编辑酶ADAR1的异常功能如何影响暴发性RP-ILD的发病机制，我们提出这个问题具有重要的学术意义，应在该领域得到阐明。。 2022年，我们使用野生型小鼠和CC10-Adar1-cKO小鼠（其中ADAR1在Club细胞中被特异性删除）创建并分析了由博莱霉素给药诱导的间质性肺炎模型。分析结果如下。 (1)组织学分析：与WT小鼠相比，Adar1-cKO小鼠的肺组织纤维化增强，并且在气道周围观察到显着的细胞浸润。(2)肺内细胞分析：对肺进行酶处理后，组织细胞群。纯化并提取，并使用流式细胞术进行分析，与WT小鼠相比，cKO小鼠显示出巨噬细胞，特别是单核细胞源性肺泡巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的增加。基于上述结果，我们发现气道上皮细胞ADAR1缺陷会导致博来霉素诱导的肺纤维化增加。气道上皮细胞参与 ILD 的发病，ADAR1 被认为通过抑制功能来调节该功能。