非アルコール性脂肪肝炎における新規病態制御因子の臨床的意義と分子機構の解明

阐明非酒精性脂肪性肝炎新型疾病控制因子的临床意义和分子机制

• 批准号: 22K08033
• 负责人: 粟飯原 賢一
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08033/
• 关键词: NAFLD; ヘパリンコファクターII; 糖尿病; リスクファクター; トロンビン; 非アルコール性脂肪肝疾患

我々は、セリンプロテアーゼ・インヒビターであるヘパリンコファクターⅡ(HCⅡ)が、血管壁や間質に存在するデルマタン硫酸と協調して、トロンビン受容体のシグナルを抑制することにより、動脈硬化進展抑制や心筋リモデリング抑制、血管新生の促進、糖代謝の恒常性維持、糖尿病性腎症の進展予防に寄与することをこれまで明らかにしてきた。一方、近年非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)は、肝硬変・肝臓癌の発症やメタボリックシンドロームとの関連が注目されており、患者予後改善のための予防対策は、喫緊の課題となっている。NAFLDの発症には、肝組織におけるトロンビン作用の活性化が関わることが、これまでの研究で報告されていることから、HCⅡがNAFLDの病態進展に抑制的に働くことが予想されるが、臨床及び分子生物学的な検討は、これまで皆無である。そこで、NAFLDの発症・進展におけるHCⅡの臨床的意義およびその分子メカニズムを明らかにし、HCⅡのバイオマーカーとしての臨床応用への可能性や、治療標的分子としての可能性を探索することを本研究の目的とした。　徳島大学病院と関連病院であるJA徳島厚生連阿南医療センターの2病院に通院加療中の糖尿病患者合計305名を対象に、血漿HCⅡ活性とFIB-4 index・APRI・NAFLD fibrosis scoreの各々について、単回帰解析を行い、相関の有無について検討後に、交絡因子と成り得る臨床指標を組み入れた多変量解析を行った。その結果、血漿HCⅡ活性が独立して各肝線維化スコアリングマーカーと負の相関を示していることが明らかになった。本研究結果については、英文論文として誌上発表を行なった(J Atheroscler Thromb. 2022 Oct 14. doi: 10.5551/jat.63752.)。

我们已经证明，丝氨酸蛋白酶抑制剂肝素辅因子II（HCII）与血管壁和间质中存在的硫酸皮肤素协同抑制凝血酶受体信号，从而抑制动脉粥样硬化和心肌的进展。有助于抑制重塑、促进血管生成、维持葡萄糖代谢稳态、预防糖尿病肾病的进展。另一方面，近年来，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）因其与肝硬化、肝癌和代谢综合征的发展相关而引起人们的关注，改善患者预后的预防措施已成为一个紧迫的问题.先前的研究报道NAFLD的发病与肝组织中凝血酶作用的激活有关，因此预计HCII将起到抑制NAFLD进展的作用，但迄今为止尚未有分子生物学研究。因此，本研究的目的是阐明HCII在NAFLD发生和进展中的临床意义及其分子机制，并探讨HCII作为生物标志物和作为治疗靶分子的临床应用的可能性。对在德岛大学医院和附属医院JA德岛兴连阿南医疗中心这两家医院接受治疗的总共305名糖尿病患者进行回归分析和检查后，对血浆HCII活性、FIB-4指数、APRI和NAFLD纤维化评分进行了检查。无论存在或不存在相关性，都进行了纳入可能是混杂因素的临床指标的多变量分析。结果显示，血浆HCII活性与各肝纤维化评分标志物独立负相关。该研究结果以英文论文形式发表在期刊上（J Atheroscler Thromb. 2022 Oct 14. doi: 10.5551/jat.63752.）。