知的発達症におけるヒストンリジンメチル化の役割の解明

阐明组蛋白赖氨酸甲基化在智力发育障碍中的作用

• 批准号: 22K07934
• 负责人: 高野 亨子
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Shinshu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07934/
• 关键词: 神経発達症; ヒストンリジンメチル化; 知的発達症; 次世代シークエンス解析; マイクロアレイ染色体検査

知的発達症（intellectual disability: ID）をはじめとした神経発達症は、発達期に発症する神経疾患の総称でその発症には遺伝要因が深く関わっている。ヒストンリジンメチル化関連遺伝子変異は神経発達症の原因として重要であることが知られている。本研究では、ヒストンリジンメチル化関連遺伝子変異の神経発達症における頻度を明らかにすると共に新たな疾患関連遺伝子の探索を行う。また、神経発達症の原因遺伝子として知られている、KMT5B遺伝子にエピジェネティックに発現制御されている下流遺伝子を探索する。ヒストンリジンメチル化関連遺伝子の神経発達症発症における機序を解明し、将来的に治療法の開発に結び付けることを目的とする。今年度は当センターに登録された神経発達症患者についてヒストンリジンメチル化関連遺伝子の病的変異およびゲノムコピー数変化の陽性率を明らかにするするため、遺伝子カスタムパネルを用いた次世代シークエンサー解析およびマイクロアレイ染色体検査を行った。2022年度は新たな24名（男性19名、女性5名）の研究参加同意が得られた。全例が境界域～重度のIDを呈し、主な症状はID/発達遅滞10名、てんかん10名、自閉スペクトラム症4名であった。24名中ヒストンリジンメチル化関連遺伝子変異が同定された患者は１名（EHMT1遺伝子）であった。2014年4月から2023年3月の間の研究参加者計281名中(未解析例あり)、123名（43.8％）において遺伝学的確定診断に至った。123名中のうち12名（10％）にヒストンリジンメチル化関連遺伝子変異が同定され、神経発達症の原因として比較的多いことが示唆された。また、臨床医（小児科、児童精神科）および基礎研究者で構成された症例検討会はメールで情報交換を行った。

神经发育障碍，包括智力障碍（ID），是发育时期发生的神经系统疾病的总称，遗传因素与其发病密切相关。已知与组蛋白赖氨酸甲基化相关的基因突变是神经发育障碍的重要原因。在本研究中，我们将阐明神经发育障碍中组蛋白赖氨酸甲基化相关基因突变的频率，并寻找新的疾病相关基因。我们还将寻找其表达受 KMT5B 基因表观遗传调控的下游基因，该基因被认为是神经发育障碍的致病基因。目的是阐明组蛋白赖氨酸甲基化相关基因在神经发育障碍发病中的机制，并将其与未来治疗方法的开发联系起来。今年，为了明确本中心登记的神经发育障碍患者的组蛋白赖氨酸甲基化相关基因致病性突变的阳性率和基因组拷贝数变化，我们将使用定制基因微阵列进行下一代序列分析。进行了染色体检测。 2022 年，有 24 名新人（19 名男性，5 名女性）同意参与该研究。所有患者均患有边缘至严重的智力障碍，其中10名患者的主要症状是智力障碍/发育迟缓，10名患者的主要症状是癫痫，4名患者的主要症状是自闭症谱系障碍。在这24名患者中，一名患者被鉴定出存在组蛋白赖氨酸甲基化相关基因突变（EHMT1基因）。 2014 年 4 月至 2023 年 3 月期间，共有 281 名研究参与者（部分未分析病例），其中 123 名（43.8%）获得了确诊的基因诊断。在 123 名患者中，有 12 名 (10%) 发现了与组蛋白赖氨酸甲基化相关的基因突变，表明它们是神经发育障碍的相对常见原因。此外，由临床医生（儿科、儿童精神病学）和基础研究人员组成的病例审查委员会通过电子邮件交换信息。