Interaction of Myelin-Axon reveled new pathological mechanism in angelman syndrome

髓鞘-轴突的相互作用揭示了天使综合征的新病理机制

基本信息

批准号：
22K07868
负责人：
大谷嘉典
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Shimane University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07868/
关键词：
アンジェルマン症候群 myelin axon initial segment オリゴデンドロサイトオリゴデンドロサイト前駆細胞 Myelin para-AIS AIS Angelman syndrome node of Ranvier

项目摘要

Ubiquitin Protein Ligase E3A（以下Ube3a）遺伝子は、その母性欠失により、重度な発達障害や自閉スペクトラム症様症状を呈するアンジェルマン症候群(Angelman syndrome: 指定難病２０1番) を発症する (Rotaru DC, Neuroscience 2020) 。これまでの研究により、ニューロン特異的な母性由来 Ube3a 発現の変化が病態の原因となると考えられてきた。しかし、神経幹細胞特異的 Ube3a ノックアウト（以下 KO）マウスでは、母方Ube3a KOマウス（アンジェルマン症候群モデルマウス）の行動異常等の表現型を再現できるが、抑制性および興奮性のニューロン特異的 Ube3a KO マウスではその症状は比較的軽く、また両者の表現型を合わせても、完全には母方Ube3a KOマウスの表現型を再現しない（Judson MC, Neuron 2016）。このことは、アンジェルマン症候群の病態にグリア細胞の異常も関わっていることを示唆している。申請者は母性由来のUbe3aを欠失したASモデルマウスを用いて、軸索起始部に着目して研究を行い、mPFC（内側前頭前野）、V層錐体細胞の軸索起始部の延長を見いだした。軸索起始部は、ミエリンと接するパラ軸索起始部と排他的な位置関係にある。そこで本研究では、ミエリン量の低下と軸索起始部の延長を研究の起点として、錐体細胞あるいは、オリゴデンドロサイト特異的Ube3a遺伝子改変マウスを用い、２細胞間で形成される「軸索起始部・パラ軸索起始部・ミエリン」の３つの構造の位置制御に、UBE3Aがどのように関与するかを明らかにする。本研究成果は、新しいASの病態メカニズムの解明に直結する。

泛素蛋白连接酶 E3A (Ube3a) 基因的母体缺失会导致 Angelman 综合征（指定为难治性疾病第 201 号），该综合征表现出严重的发育障碍和自闭症谱系障碍样症状（Rotaru DC，Neuroscience）2020）。先前的研究表明，母源 Ube3a 表达的神经元特异性变化是病理学的原因。然而，神经干细胞特异性Ube3a敲除（KO）小鼠可以重现母体Ube3a KO小鼠（天使综合征模型小鼠）的行为异常和其他表型，但抑制性和兴奋性神经元特异性Ube3a KO小鼠的症状相对较轻，并且即使将两种表型结合起来，它们也不能完全复制母体 Ube3a KO 小鼠的表型 (Judson MC, Neuron 2016)。这表明神经胶质细胞的异常也参与了天使综合征的病理学。申请人使用缺乏母源性Ube3a的AS模型小鼠进行了针对轴突起源的研究，并研究了mPFC（内侧前额皮质）和V层锥体细胞的轴突起源。轴突起源与接触髓鞘的轴突起源具有排他性的位置关系。因此，在这项研究中，我们重点关注通过使用锥体细胞或少突胶质细胞特异性 Ube3a 基因修饰小鼠来减少髓磷脂量并延长轴突起点，我们将阐明 UBE3A 如何参与控制三个结构的位置：起源、轴突起源和髓磷脂。这项研究的结果将直接导致AS新的病理机制的阐明。