小児急性リンパ性白血病におけるステロイドホルモン抵抗性の新たな発症機序の解明

阐明儿童急性淋巴细胞白血病类固醇激素抵抗的新机制

• 批准号: 22K07838
• 负责人: 齋 秀二
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07838/
• 关键词: ステロイド抵抗性白血病; 11b-HSD; ステロイドホルモン抵抗性; 小児急性リンパ性白血病; 11β-HSD

ステロイドホルモンは、小児急性リンパ性白血病（ALL）の重要な治療薬であるが、ステロイド抵抗性ALLが臨床的問題となっている。以前我々は、細胞内ステロイドホルモン代謝酵素11b-HSD2の発現がステロイド抵抗性ALLと関連することを報告した。本研究では、11b-HSD2の高発現がステロイド抵抗性の原因であるか検討している。リンパ性白血病細胞のBall-1は、デキサメサゾン（Dex）で細胞死が誘導されないステロイド抵抗性を示す。11b-HSD2の発現レベルを調べるとBall-1では、ステロイド感受性CCRF-CEMに比べて、11b-HSD2の発現が有意に高い。そこでsiRNAを用いて11b-HSD2をノックダウンすると、Ball-1細胞で、Dexによる細胞死が誘導された。つまりステロイド抵抗性白血病Ball-1では、11b-HSD2の高発現がステロイド抵抗性の原因であることが明らかになった。11b-HSD2を規定する因子の同定は、治療抵抗性白血病の新たな治療薬の開発に寄与する。白血病は正常細胞と異なる糖代謝を示し、治療抵抗性の白血病では解糖系が亢進していることが知られている。そこで我々は、解糖系の亢進と11b-HSD2の高発現について関連性を検討した。Flux analyzerを用いて白血病細胞の酸化的リン酸化と解糖系依存状態を調べた。ステロイド抵抗性Ball-1細胞では、ステロイド感受性CCRF-CEM細胞に比べて、糖代謝が解糖系に依存していた。さらに2-Deoxy-D-glucoseを用いて解糖系を阻害すると、11b-HSD2の発現が有意に低下した。このことはBall-1細胞では、解糖系依存と11b-HSD2の高発現に関連性があることを示唆している。今後は、11b-HSD2の遺伝子操作が、ステロイド誘導性の細胞死と解糖系シグナルに影響を及ぼすか調べる予定である。

类固醇激素是儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）的重要治疗药物，但类固醇耐药性ALL已成为临床问题。此前，我们报道了细胞内类固醇激素代谢酶11b-HSD2的表达与类固醇抵抗性ALL相关。在这项研究中，我们正在研究 11b-HSD2 的高表达是否是类固醇抵抗的一个原因。 Ball-1 淋巴细胞白血病细胞表现出类固醇抗性，其中地塞米松 (Dex) 不会诱导细胞死亡。当检查11b-HSD2的表达水平时，Ball-1中的11b-HSD2的表达显着高于类固醇敏感的CCRF-CEM中。因此，当使用 siRNA 敲低 11b-HSD2 时，Ball-1 细胞中会诱导 Dex 诱导的细胞死亡。即，揭示了11b-HSD2的高表达是类固醇抵抗性白血病Ball-1中类固醇抵抗的原因。确定 11b-HSD2 的定义因素将有助于开发治疗难治性白血病的新治疗药物。已知白血病表现出与正常细胞不同的糖代谢，并且在对治疗有抵抗力的白血病中糖酵解加速。因此，我们研究了糖酵解增加与 11b-HSD2 高表达之间的关系。我们使用通量分析仪研究了白血病细胞的氧化磷酸化和糖酵解依赖性。与类固醇敏感的 CCRF-CEM 细胞相比，类固醇抗性 Ball-1 细胞中的葡萄糖代谢更依赖于糖酵解。此外，当使用 2-Deoxy-D-glucose 抑制糖酵解时，11b-HSD2 的表达显着降低。这表明在 Ball-1 细胞中，糖酵解依赖与 11b-HSD2 高表达之间存在关系。未来，我们计划研究 11b-HSD2 的基因操作是否会影响类固醇诱导的细胞死亡和糖酵解信号传导。