ALS運動ニューロン標的iPS細胞創薬から同定された薬物のグリア細胞疾患修飾作用

从针对 ALS 运动神经元的 iPS 细胞药物发现中鉴定出的药物对神经胶质细胞疾病的缓解作用

基本信息

批准号：
22K07500
负责人：
高橋慎一
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

筋萎縮性側索硬化症（ALS）患者に対するロピニロール塩酸塩（ROPI）の内服投与の安全性と忍容性は、医師主導治験（ROPALS試験）から確認されており、さらに公開された大規模データベース（Pooled Resource Open-Access ALS Clinical Trials: PRO-ACT）から抽出した対照群との比較において、1年間のROPI継続投与ではALSFRS-Rにて病態進展抑制効果が示唆された。ROPIによるALS病態進展抑制メカニズムとして、ROPALS試験に参加したALS患者および健常者のinduced pluripotent stem cells（iPSCs）から誘導した脊髄運動ニューロン（iPSC-MNs）を用いた網羅的トランスクリプトーム解析から、ALS患者iPSC-MNsでは健常者に比してコレステロール合成経路が亢進していること、ROPI投与によるこれが抑制されること見いだされた。本研究では、ALSの病態におけるアストログリアの関与を明らかにするため、同様の方法としてinduced pluripotent stem cells（iPSCs）から誘導したアストロサイト（iPasts）の網羅的トランスクリプトーム解析を実施し、ROPI投与による影響を検討した。初年度は健常者のiPastsを用いて、ROPI投与によるトランスクリプトーム解析を行った。健常者iPastsにおけるドパミンD2受容体の発現が確認され、ROPI投与によるコレステロール合成系に対する広汎な抑制作用が、iPSC-MNs同様であった。これ以外にiPastsにおいて特異的に変化した経路として、脂肪酸代謝、炎症性反応などアストロサイトの有する保護的作用、傷害性反応の変化が明らかになった。

一项研究者发起的临床试验（ROPALS 试验）和大型公开数据库与对照相比，已证实肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者口服盐酸罗匹尼罗（ROPI）的安全性和耐受性。从（共享资源开放获取 ALS 临床试验：PRO-ACT）中提取的小组中，连续给予 ROPI 1 年被认为可有效抑制 ALSFRS-R 的疾病进展。作为通过 ROPI 抑制 ALS 疾病进展的机制，使用来自 ALS 患者和参与 ROPALS 试验的健康个体的诱导多能干细胞 (iPSC) 的脊髓运动神经元 (iPSC-MN) 进行综合转录组分析表明，ALS研究发现，与健康受试者相比，患者 iPSC-MN 的胆固醇合成途径增强，而 ROPI 给药可抑制这种情况。在本研究中，为了阐明星形胶质细胞在 ALS 病理学中的参与，我们使用类似的方法对源自诱导多能干细胞 (iPSC) 的星形胶质细胞 (iPasts) 进行了全面的转录组分析，并研究了 ROPI 给药的效果我们研究了影响。第一年，我们通过给予 ROPI 使用来自健康个体的 iPast 进行转录组分析。在健康的 iPast 中证实了多巴胺 D2 受体的表达，并且 ROPI 给药对胆固醇合成系统具有广泛的抑制作用，与 iPSC-MN 中的效果相似。 iPasts 中特别改变的其他途径被发现是星形胶质细胞的保护性和毒性反应的变化，例如脂肪酸代谢和炎症反应。

项目成果

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专利数量（0）

Metabolic Contribution and Cerebral Blood Flow Regulation by Astrocytes in the Neurovascular Unit

神经血管单元中星形胶质细胞的代谢贡献和脑血流调节

DOI：
10.3390/cells11050813
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
6
作者：
Takahashi Shinichi
通讯作者：
Takahashi Shinichi

iPS細胞技術を用いたALSの創薬と臨床試験

使用 iPS 细胞技术治疗 ALS 的药物发现和临床试验

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
髙橋愼一;森本悟;岡野栄之
通讯作者：
岡野栄之

大規模レジストリーデータベース（PRO-ACT）を活用したALSに対するロピニロール塩酸塩の有効性の検証

使用大型注册数据库验证盐酸罗匹尼罗治疗 ALS 的有效性 (PRO-ACT)

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
髙橋愼一;森本　悟;伊東大介;伊達悠岳;岡田健佑;Chai Muh Chyi;西山亜由美;鈴木直輝;平井美和;加部泰明;末松誠;陣崎雅弘;青木正志;佐藤泰憲;中原仁;鈴木則宏;岡野栄之
通讯作者：
岡野栄之

大規模レジストリーデータベース（PRO-ACT）を活用したALSに対するロピニロール塩酸塩の有効性の検証

使用大型注册数据库验证盐酸罗匹尼罗治疗 ALS 的有效性 (PRO-ACT)

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
森本　悟;髙橋愼一;伊東大介;伊達悠岳;岡田健佑;Chai Muh Chyi;西山亜由美;鈴木直輝;平井美和;加部泰明;末松誠;陣崎雅弘;青木正志;佐藤泰憲;中原仁;鈴木則宏;岡野栄之
通讯作者：
岡野栄之

Maiden voyage: induced pluripotent stem cell-based drug screening for amyotrophic lateral sclerosis

首航：基于诱导多能干细胞的肌萎缩侧索硬化症药物筛选

DOI：
10.1093/brain/awac306
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
14.5
作者：
Ito Daisuke;Morimoto Satoru;Takahashi Shinichi;Okada Kensuke;Nakahara Jin;Okano Hideyuki
通讯作者：
Okano Hideyuki