抗CD38抗体による抗腫瘍効果の分子機構解明と新規併用療法の開発

阐明抗CD38抗体抗肿瘤作用的分子机制并开发新的联合疗法

基本信息

批准号：
22K07488
负责人：
北中明
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kawasaki Medical School
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07488/
关键词：
CD38 daratumumab 抗体療法シグナル伝達

项目摘要

われわれはマウス抗CD38抗体が造血器腫瘍細胞に増殖抑制・アポトーシス誘導効果を示すことを発見し、CD38を標的分子とした抗体療法、免疫療法の検討を行ってきた。これまでの解析からは、マウス抗CD38抗体による抗腫瘍効果には、抗体の結合後に惹起される細胞内チロシンキナーゼの活性化が重要であり、シグナル伝達の起点としてFc受容体の関与が示されている。これを受け、われわれは標的細胞に結合した抗CD38抗体のFc部分が、同じく標的細胞上に発現するFc受容体と結合することで抗腫瘍シグナルを伝達するメカニズムを提唱している。マウス抗CD38抗体によるチロシンキナーゼ（PTK）活性化の観察が可能なBa/F3-CD38細胞にdaratumumabを作用させたところ、マウス抗CD38抗体（T16）と全く同様の細胞内チロシンリン酸化が惹起された。また、完全長のdaratumumabがPTKを活性化するのに対し、daratumumabのF(ab')2断片は、PTKの活性化を引き起こさなかった。DaratumumabのF(ab')2断片を反応させたBa/F3-CD38細胞に、二次抗体として完全長のウサギ抗ヒトIgGまたはウサギ抗ヒトIgG F(ab')2 を作用させたところ、daratumumab F(ab')2を完全長のウサギ抗ヒトIgGで架橋した場合にのみ、チロシンリン酸化が観察された。このことから、daratumumabを介したPTKの活性化にはdaratumumabのFc部分が必要であることが示された。Daudi細胞に及ぼすdaratumumabの影響を観察したところ、完全長のdaratumumabは、daratumumab F(ab')2に対して有意に高い増殖抑制を示した。これは、daratumumabのFc領域が、細胞増殖抑制効果の発揮にも重要であることを示している。

我们发现小鼠抗CD38抗体对造血肿瘤细胞表现出生长抑制和凋亡诱导作用，并一直在研究针对CD38的抗体疗法和免疫疗法。先前的分析表明，抗体结合后触发的细胞内酪氨酸激酶的激活对于小鼠抗CD38抗体的抗肿瘤作用很重要，并且Fc受体作为信号转导的起点参与其中。针对这一点，我们提出了一种机制，其中与靶细胞结合的抗CD38抗体的Fc部分通过与也在靶细胞上表达的Fc受体结合来传递抗肿瘤信号。当daratumumab应用于Ba/F3-CD38细胞时，其中可以通过小鼠抗CD38抗体观察到酪氨酸激酶（PTK）激活，它诱导细胞内酪氨酸磷酸化，这与小鼠抗CD38抗体（T16）完全相同。此外，虽然全长 daratumumab 激活 PTK，但 daratumumab 的 F(ab')2 片段不会引起 PTK 激活。当用全长兔抗人 IgG 或兔抗人 IgG F(ab')2 作为二抗处理与达雷妥尤单抗 F(ab')2 片段反应的 Ba/F3-CD38 细胞时，达雷妥尤单抗酪氨酸磷酸化仅当 F(ab')2 与全长兔抗人 IgG 交联时才观察到。这表明达雷妥尤单抗的 Fc 部分是达雷妥尤单抗介导的 PTK 激活所必需的。当我们观察 daratumumab 对 Daudi 细胞的作用时，全长 daratumumab 显示出比 daratumumab F(ab')2 显着更高的生长抑制。这表明达雷妥尤单抗的Fc区对于发挥细胞增殖抑制作用也很重要。