Elucidation of the mechanism of sleep disorders using mice model of autism spectrum disorder (ASD)

利用自闭症谱系障碍（ASD）小鼠模型阐明睡眠障碍的机制

基本信息

批准号：
22K07346
负责人：
辻隆宏
金额：
$ 2.66万
依托单位：
University of Fukui
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

自閉症スペクトラム症候群（ASD）は、約半数に睡眠障害を合併し、家族にも本人にもQuality of Lifeを低下させる大きな問題となる。ASD発症の原因は、遺伝的要因から環境要因まで多くの因子が指摘され多くのASDモデルマウスが作成されているが、睡眠障害に焦点を当てた研究は少ない。これまで、研究代表者らは、ASD発症の遺伝的要因にもなる神経ペプチド、オキシトシン（OT）やバソプレシン（AVP）の神経回路やASD発症の原因となるバルプロ酸胎内暴露マウスの、乳児期や成人期の社会性について研究をすすめてきた。社会性の改善効果を指標に、研究代表者らが開発したいくつかのASDモデルマウスでL-カルノシン、マカやオキシトシンによる改善効果を発見した。さらに、バソプレシンは網膜神経節細胞に発現し、中枢時計の視交叉上核の背外側に投射していることをみつけ、概日リズムの同期に関与し、睡眠障害の治療薬になる可能性を示唆してきた。これらの治療効果を試すために、ASDモデルマウスの確保と網膜神経節細胞特異的にAVP細胞の除去が可能なマウスの作成に取り組んだ。VPAマウスは神経管の発達の障害を受けることから、個体数の確保が困難であったが、ASDの表現型のある必要十分なVPA濃度を特定した。さらに、AVP-CreマウスとRosa-iDTRマウスを交配することにより、ジフテリア毒素注入によりAVP細胞特異的除去マウスを作成することができた。今後、自閉症モデルマウスによる概日リズム障害や睡眠障害の状態を検証し、網膜神経節細胞のAVPの操作や上記サプリメントやオキシトシンによる概日リズム障害や睡眠障害が改善されるのか調べていく予定である。

大约一半的自闭症谱系综合症（ASD）病例涉及睡眠障碍，这是降低家庭和个人生活质量的一个主要问题。从遗传到环境因素，许多因素已被确定为 ASD 发病的原因，并且已经创建了许多 ASD 模型小鼠，但针对睡眠障碍的研究很少。迄今为止，主要研究人员已经研究了神经肽催产素（OT）和加压素（AVP）的神经回路（它们是自闭症谱系障碍发病的遗传因素），以及暴露于丙戊酸（丙戊酸是导致自闭症谱系障碍的原因）的小鼠的神经回路。自闭症谱系障碍（ASD）发病期间、婴儿期和婴儿期我一直在进行有关成年期社交能力的研究。使用L-肌肽、玛卡和催产素作为社交技能改善的指标，研究人员发现L-肌肽、玛卡和催产素对研究人员开发的几种ASD模型小鼠有改善作用。此外，我们发现加压素在视网膜神经节细胞中表达，并投射到中央时钟视交叉上核的背外侧，表明它参与昼夜节律的同步，并有可能成为睡眠障碍的治疗剂我已经建议了。为了测试这些治疗效果，我们致力于获得 ASD 模型小鼠，并创造出可以从视网膜神经节细胞中特异性去除 AVP 细胞的小鼠。尽管由于神经管发育受损而很难获得足够数量的 VPA 小鼠，但我们确定了 ASD 表型所需且足够的 VPA 浓度。此外，通过将 AVP-Cre 小鼠与 Rosa-iDTR 小鼠杂交，我们能够通过白喉毒素注射创建 AVP 细胞特异性消融小鼠。未来，我们将使用自闭症模型小鼠验证昼夜节律紊乱和睡眠障碍的状态，并研究是否可以通过操纵视网膜神经节细胞中的AVP，或使用上述补充剂或催产素来改善昼夜节律紊乱和睡眠障碍。这是有计划的。

项目成果

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专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Oral supplementation with L-carnosine attenuates social recognition deficits in CD157KO mice via oxytocin release

口服补充 L-肌肽通过释放催产素减轻 CD157KO 小鼠的社会识别缺陷

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
辻　隆宏
通讯作者：
辻　隆宏

Intermitochondrial signaling regulates the uniform distribution of stationary mitochondria in axons

线粒体间信号传导调节轴突中静止线粒体的均匀分布

DOI：
10.1016/j.mcn.2022.103704
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
3.5
作者：
Matsumoto Nozomu;Hori Ikuma;Kajita Masashi K.;Murase Tomoya;Nakamura Wataru;Tsuji Takahiro;Miyake Seiji;Inatani Masaru;Konishi Yoshiyuki
通讯作者：
Konishi Yoshiyuki

Infant Stimulation Induced a Rapid Increase in Maternal Salivary Oxytocin

婴儿刺激导致母亲唾液催产素迅速增加

DOI：
10.3390/brainsci12091246
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
3.3
作者：
Minami Kana;Yuhi Teruko;Higashida Haruhiro;Yokoyama Shigeru;Tsuji Takahiro;Tsuji Chiharu
通讯作者：
Tsuji Chiharu

Oral Supplementation with L-Carnosine Attenuates Social Recognition Deficits in CD157KO Mice via Oxytocin Release

口服补充 L-肌肽通过释放催产素减轻 CD157KO 小鼠的社会识别缺陷

DOI：
10.3390/nu14040803
发表时间：
2022-02-14
期刊：
影响因子：
5.9
作者：
Tsuji T;Furuhara K;Gerasimenko M;Shabalova A;Cherepanov SM;Minami K;Higashida H;Tsuji C
通讯作者：
Tsuji C

Optic Nerve Injury Enhanced Mitochondrial Fission and Increased Mitochondrial Density without Altering the Uniform Mitochondrial Distribution in the Unmyelinated Axons of Retinal Ganglion Cells in a Mouse Model

视神经损伤增强小鼠模型中的线粒体裂变并增加线粒体密度，但不改变视网膜神经节细胞无髓鞘轴突中均匀的线粒体分布