アクチビン・ミオスタチン阻害剤FSTL3製剤の筋萎縮症モデルでの評価

激活素/肌生长抑制素抑制剂 FSTL3 制剂在肌萎缩模型中的评价

基本信息

批准号：
22K06908
负责人：
森川真大
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Teikyo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

トランスフォーミング増殖因子β（TGF-β）ファミリー分子の1つであるミオスタチン（GDF8とも呼ばれる）は、骨格筋を負に制御する液性因子である。研究代表者は、TGF-βファミリーに対する内在性アンタゴニストの1つであるフォリスタチン様因子3（FSTL3）蛋白に着目し、1価（1本腕）のFSTL3-Fc融合蛋白を開発した。1価FSTL3-Fcは、ミオスタチン経路を阻害することで骨格筋の増加・肥大を目指す「ミオスタチン阻害薬」として機能し、先行製剤と同等のマウス骨格筋肥大効果を持つことを確認した。また、1価FSTL3-Fcは全身投与可能でありかつ骨格筋に関係するミオスタチン、アクチビン、GDF11に選択性が高いことから、先行製剤の問題点を解消した新たなミオスタチン阻害薬となる。副作用の可能性の低いミオスタチン阻害薬は、高齢者におけるサルコペニア（加齢性筋肉減弱症）の他、進行したがんで認められる悪液質などの骨格筋萎縮症の治療法として有望である。その一方で、融合蛋白が単量体として存在する別の「タグ」を用いることで、融合蛋白を簡素化し、かつ薬物・化合物の修飾などの改変にも安定性を高くすることが期待できた。そこで本研究では、融合蛋白が単量体として存在しうる複数のタグを検討することを予定した。そして、異なるタグを用いて作成した新規FSTL3融合蛋白に関して、サルコペニアなどの骨格筋萎縮症マウスモデルで治療効果を評価する。既に、タグXを使用したFSTL3-X融合蛋白を作成し精製する系も立ち上げており、2022年度はFSTL3-X融合蛋白の大量調整やマウスを用いた血中動態の確認を行った。また、動物モデルを用いた実験の準備を進めた。

肌肉生长抑制素（也称为 GDF8）是转化生长因子-β (TGF-β) 分子家族的成员，是一种负调节骨骼肌的体液因子。主要研究人员专注于卵泡抑素样因子 3 (FSTL3) 蛋白，它是 TGF-β 家族的内源性拮抗剂之一，并开发了一种单价（单臂）FSTL3-Fc 融合蛋白。单价 FSTL3-Fc 作为“肌生长抑制素抑制剂”，旨在通过抑制肌生长抑制素途径来增加和肥大骨骼肌，并被证实对小鼠骨骼肌肥大具有与之前制剂相同的效果。此外，单价FSTL3-Fc可以全身给药，对与骨骼肌相关的肌生长抑制素、激活素和GDF11具有高选择性，使其成为一种新型肌生长抑制素抑制剂，克服了先前制剂的问题。肌肉生长抑制素抑制剂产生副作用的可能性较低，有望用于治疗老年人肌肉减少症（与年龄相关的肌肉消耗性疾病）以及晚期癌症中观察到的骨骼肌萎缩（如恶病质）。另一方面，通过使用其中融合蛋白作为单体存在的另一个“标签”，期望简化融合蛋白并增加其针对修饰（例如药物和化合物的修饰）的稳定性。因此，在本研究中，我们计划研究允许融合蛋白作为单体存在的多个标签。使用不同标签创建的新型 FSTL3 融合蛋白的治疗效果将在骨骼肌萎缩（例如肌肉减少症）的小鼠模型中进行评估。我们已经推出了一个使用标签创建和纯化 FSTL3-X 融合蛋白的系统我们还着手准备使用动物模型进行实验。