グリア細胞におけるPKM制御と神経細胞へのエネルギー供給の意義の解明

阐明 PKM 控制神经胶质细胞和神经元能量供应的重要性

• 批准号: 22K06879
• 负责人: 矢野 佳芳
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Niigata University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06879/
• 关键词: RNA制御; グリア; 選択的スプライシング; ピルビン酸キナーゼ; Quaking; グリア細胞; エネルギー供給; 神経細胞

中枢神経系における神経細胞とグリア細胞はグルコース代謝系において生化学的に大きな違いがあり、グリア細胞が神経細胞へのエネルギー供給を行うことでサポートをしていることが報告されている。これらのグリア細胞と神経細胞における代謝連関は、基礎的な細胞生物学だけでなく、神経系疾患を理解する上で重要であると考えられる。そこで、本研究では生化学的特性の差異を生み出す分子機構について解明し、グリア細胞と神経細胞における代謝連関の制御機構について明らかにすることを目的する。本研究では、神経系のグリア細胞の一つであるオリゴデンドロサイト(OLs)に強く発現するRNA結合蛋白質Quaking5(Qki5)に注目し、標的となるmRNAの選択的スプライシング制御の観点から解析を行う。上記を踏まえ、研究期間全体において1)グリア細胞における特異的なエクソン及びQki5による制御エクソンを明らかにする、2）グリア細胞におけるQki5によるPkm1/2の制御およびグリア細胞におけるピルビン酸代謝、神経細胞の代謝動態との関連を明らかにする、3)さらにPkm1/2 におけるQki5の結合配列に基づき、Pkm1/2 スイッチを操作を可能とする核酸の技術を開発し、グリア細胞から神経細胞への乳酸供給の役割を解明する。これにより、神経系におけるグリア細胞-神経細胞の代謝連関の一端を解明し、神経系疾患における代謝機構の理解や創薬に繋がる分子基盤となる情報を得る。初年度である本年度は、マウス培養オリゴデンドロサイト前駆細胞(OPC)を用いて、Qkの発現抑制を行った細胞(Qk-KD)およびコントロール細胞よりRNAを抽出し、トランスクリプトーム解析を行なった。細胞内の核に主に局在するQki5はmRNAの選択的スプライシング制御に大きく寄与しているため、選択的スプライシングを中心に包括的に制御エクソンの同定を行った。

中枢神经系统中的神经元和胶质细胞在葡萄糖代谢系统中存在较大的生化差异，据报道，胶质细胞通过向神经元提供能量来支持神经元。神经胶质细胞和神经元之间的这些代谢联系被认为不仅对于基础细胞生物学很重要，而且对于理解神经系统疾病也很重要。因此，本研究的目的是阐明产生生化特性差异的分子机制，阐明胶质细胞与神经元之间代谢联系的控制机制。在本研究中，我们将重点关注在神经系统胶质细胞少突胶质细胞（OL）中强表达的RNA结合蛋白Quaking5（Qki5），并从控制RNA选择性剪接的角度对其进行分析。目标 mRNA。综上所述，在整个研究期间，1）阐明了胶质细胞中特定的外显子以及Qki5调控的外显子，2）Qki5对胶质细胞中Pkm1/2的调节，胶质细胞中的丙酮酸代谢，以及3）此外，基于Pkm1/2中Qki5的结合序列，我们将开发核酸技术，使开关能够运行，并阐明从神经胶质细胞到神经细胞的乳酸供应的作用。这将阐明神经系统中胶质细胞和神经元之间的部分代谢关系，并为理解神经系统疾病的代谢机制和药物发现提供分子基础。今年，第一年，我们使用培养的小鼠少突胶质细胞祖细胞（OPC）从Qk表达被抑制的细胞（Qk-KD）和对照细胞中提取RNA，并进行转录组分析。由于Qki5主要定位于细胞内的细胞核，对mRNA选择性剪接的控制有很大贡献，因此我们全面鉴定了以选择性剪接为重点的调控外显子。

项目成果

変異型 FUS 蛋白質が細胞質顆粒へ移行する分子機構と その移行を阻害する低分子化合物を発見

发现突变型 FUS 蛋白迁移至细胞质颗粒的分子机制以及抑制该迁移的低分子化合物

Deficiency of Quaking results in the dysregulation of RNA metabolism and motor neuron degeneration

Quaking 缺乏会导致 RNA 代谢失调和运动神经元变性

• 发表时间: 2022
• 作者: Masato Yano; Hideyuki Okano; Hirohide Takebayashi; Osamu Onodera; Kenji Sakimura; Takako Furukawa;Yoshika Hayakawa
• 通讯作者: Yoshika Hayakawa

Deficiency of Quaking results in the dysregulation of RNA metabolism and motor neuron degeneration

Quaking 缺乏会导致 RNA 代谢失调和运动神经元变性

• 发表时间: 2022
• 作者: Yoshika Hayakawa

DNA damage stress-induced translocation of mutant FUS proteins into cytosolic granules and screening for translocation inhibitors

DNA 损伤应激诱导突变 FUS 蛋白易位到胞质颗粒中并筛选易位抑制剂

• DOI: 10.3389/fnmol.2022.953365
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 4.8
• 作者: Nogami Masahiro;Sano Osamu;Adachi;Hayakawa;Furukawa Takako;Iwata Hidehisa;Ogi Kazuhiro;Okano Hideyuki;Yano Masato
• 通讯作者: Yano Masato