テトラヒドロビオプテリンによる神経・循環器系の機能調節と疾患治療への挑戦

使用四氢生物蝶呤挑战神经和循环系统的功能调节和疾病治疗

• 批准号: 22K06871
• 负责人: 一瀬 千穂
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Fujita Health University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06871/
• 关键词: テトラヒドロビオプテリン; チロシン水酸化酵素; リン酸化; 一酸化窒素; 自律神経

セピアプテリン還元酵素（SPR）遺伝子の第1エクソンの5’上流にloxPサイト、第2-第3エクソン間のイントロンにFRT-pgk-ネオマイシン耐性遺伝子-FRTとその3‘下流にloxPサイトを挿入したマウスと、ヒトドパミンβ水酸化酵素(DBH)プロモーター-Cre-ERTトランスジェニックマウスを交配し、Sprfl/fl, Cre-ERT、Sprfl/fl、Sprfl/+マウスを作成した。次いでこのマウスにタモキシフェン(Tam)を投与し、Spr遺伝子を誘導的に破壊したTamを投与しない段階で、Sprfl/fl, Cre-ERTマウス、Sprfl/flマウスでは、副腎（Ad）でのSPRの発現量はC57BL/6の5.3%および7.6%、Sprfl/+マウスでは47.3%に低下していた。Adのビオプテリン（Bio）, ノルエピネフリン（NE）, エピネフリン(Epi,) ドパミン（DA）の量はC57BL/6、Sprfl/fl、Sprfl/fl, Cre-ERT、 Sprfl/+間で有意差がなかった。Sprfl/fl, Cre-ERT、Sprfl/fl、C57BL/6 (6-7カ月齢、♀マウス、n=3)に対しTam 1 mgを連続5日間腹腔内投与し4週間後に組織の生化学的解析を行ったところ。Sprfl/fl, Cre-ERTマウスの副腎（Ad）でエクソンの除去が検出された。Tam を投与したSprfl/fl, Cre-ERTマウスのAdのBioはSprfl/fl、C57BL/6と差がなかったが、EpiおよびDAはC57BL/6に比べて有意に減少していた。Adでは髄質細胞でのBH4産生が低下しそれに伴ってDAと最終産物のEpiが減少したが、チロシン水酸化酵素（TH）のリン酸化状態を変化させるには十分ではないと考えられた。

在墨蝶呤还原酶（SPR）基因第一个外显子上游5'插入loxP位点，在FRT-pgk-新霉素抗性基因-FRT及其3'基因第二、第三外显子之间的内含子插入loxP位点小鼠与人多巴胺β-羟化酶（DBH）启动子-Cre-ERT转基因小鼠和Sprfl/fl杂交。创建了 Cre-ERT、Sprfl/fl 和 Sprfl/+ 小鼠。接下来，对这些小鼠给予他莫昔芬(Tam)，在未给予诱导性破坏Spr基因的Tam的阶段，Sprfl/fl、Cre-ERT小鼠的肾上腺(Ad)中的SPR降低，在C57BL/6和Sprfl/fl小鼠中表达水平分别为5.3%和7.6%，在Sprfl/+小鼠中下降至47.3%。 C57BL/6、Sprfl/fl、Sprfl/fl、Cre-ERT 和 Sprfl 之间 Ad 中生物蝶呤 (Bio)、去甲肾上腺素 (NE)、肾上腺素 (Epi) 和多巴胺 (DA) 的含量没有显着差异/+. Sprfl/fl、Cre-ERT、Sprfl/fl和C57BL/6（6-7月龄，雄性小鼠，n=3）连续5天腹腔注射Tam 1 mg，4天后进行组织生化分析我刚刚做了分析。在 Sprfl/fl、Cre-ERT 小鼠的肾上腺 (Ad) 中检测到外显子缺失。施用 Tam 的 Sprfl/fl、Cre-ERT 小鼠的 Ad Bio 与 Sprfl/fl、C57BL/6 没有差异，但与 C57BL/6 相比，Epi 和 DA 显着降低。在Ad中，髓质细胞中BH4的产生减少，DA和最终产物Epi相应减少，但这不足以改变酪氨酸羟化酶（TH）的磷酸化状态。

项目成果

Quinonoid dihydropteridine reductase, a tetrahydrobiopterin-recycling enzyme, contributes to 5-hydroxytryptamine-associated platelet aggregation in mice

醌类二氢蝶啶还原酶是一种四氢生物蝶呤回收酶，有助于小鼠中 5-羟色胺相关的血小板聚集

• DOI: 10.1016/j.jphs.2022.08.006
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 3.5
• 作者: Suganuma Yui;Sumi;Kano Taiki;Ikemoto Kazuhisa;Matsui Taei;Ichinose Hiroshi;Kondo Kazunao
• 通讯作者: Kondo Kazunao

セピアプテリン還元酵素のタンパク質量が減少してもビオプテリン量は変化しない。

即使墨蝶呤还原酶蛋白的量减少，生物蝶呤的量也不会改变。

• 发表时间: 2022
• 作者: 一瀬（鷲見）千穂;狩野泰輝;菅沼由唯;池本和久;井平典子;一瀬 宏;近藤一直
• 通讯作者: 近藤一直