1,5-水素原子移動反応を利用したヌクレオシドの位置選択的エピメリ化法

利用1,5-氢原子转移反应的核苷区域选择性差向异构化方法

基本信息

批准号：
22K06542
负责人：
伊藤勇太
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Tokushima Bunri University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

ヌクレオシドのジアステレオマーは興味深い機能を有するものの、天然には殆ど存在しないため、糖部立体化学を厳密に制御しながら合成する必要がある。そこで、本研究ではエピメリ化により簡便にヌクレオシドのジアステレオマーを合成する手法を開発する。さらに、エピメリ化と同時に糖部修飾を行う手法も併せて確立する。本手法の実現には最近我々が報告した1,5-水素移動反応を用いるヌクレオシド糖部上での炭素ラジカル発生法を利用できると期待した。はじめに、糖部4'位のエピメリ化法を確立するため、5'位にイミデートを有するヌクレオシドを容易に調製する手法を検討した。その結果、N-フェノキシアミドとの光延反応によりチミジンの5'位にイミデートを単工程で導入することに成功した。続いて、フォトレドックス触媒存在下、得られたイミデート体に可視光照射を行い、糖部4'位のエピメリ化を試みた。しかし、エピメリ化は進行せずイミデートの加水分解物が得られるのみであった。そこで、電子不足アルケンを添加して反応を検討したところ、1,5-水素移動反応による4'-炭素ラジカルの生成とラジカル付加反応が連続して進行し、4'位の官能基化されたヌクレオシドのジアステレオマーが得られた。しかし、その立体選択性は低いことが明らかとなった。そこで、3'位水酸基をTBS基で保護したイミデート体を用いて反応を検討したところ、ラジカル付加反応がβ面で優先的に進行し、高い立体選択性で目的のヌクレオシドを得ることに成功した。

尽管核苷非对映异构体具有有趣的功能，但它们在自然界中很少存在，因此必须在严格控制糖部分的立体化学的同时合成它们。因此，在本研究中，我们开发了一种通过差向异构化轻松合成核苷非对映体的方法。此外，我们还将建立一种在差向异构化的同时进行糖部分修饰的方法。我们预计我们最近报道的使用 1,5-氢转移反应的核苷糖部分碳自由基生成方法可用于实现该方法。首先，为了建立糖部分4'位的差向异构化方法，我们研究了一种容易制备5'位具有亚氨酸酯的核苷的方法。结果，我们通过与N-苯氧基酰胺的Mitsunobu反应，成功地一步将亚氨酸盐引入到胸苷的5'位。接下来，在光氧化还原催化剂的存在下用可见光照射所获得的亚氨酸酯，以试图使糖部分的4'-位差向异构化。然而，差向异构化没有进行，仅得到亚氨酸酯的水解产物。因此，当我们通过添加缺电子烯烃来研究该反应时，我们发现1,5-氢转移反应和自由基加成反应相继产生4'-碳自由基，从而导致了该官能团的官能化。获得核苷的4'-位非对映异构体。然而，很明显它的立体选择性很低。因此，当我们使用3'-羟基被TBS基团保护的亚胺酸酯化合物研究反应时，我们发现自由基加成反应优先在β-面上进行，并成功获得了所需的核苷高立体选择性。