メチシリン耐性黄色ブドウ球菌に対する薬剤耐性改変剤の探索と作用機序研究

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌耐药调节剂的寻找及作用机制研究

基本信息

批准号：
22K05359
负责人：
奥田賢一
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Jikei University School of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

薬剤耐性菌の蔓延は世界的な問題であり、新たな抗菌薬開発への積極的な取り組みが求められている。本研究では、院内感染の主要な原因であるメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）の薬剤耐性を破綻させる化合物＝薬剤耐性改変剤のスクリーニングと作用機序の解明を行う。これまでに研究代表者らは、特定の遺伝子を欠損させることによりMRSAの薬剤耐性が破綻し、β-ラクタム薬感受性となることを明かにしている。このことから、薬剤耐性を破綻に導く化合物を取得し、β-ラクタム薬と併用することにより、MRSA感染制御が可能になるのではないかと着想した。本研究は、既存の抗菌薬の有効活用や持続可能な抗菌薬開発の実現に向けた新たな研究基盤の形成を指向するものであり、MRSA薬剤耐性機構の包括的理解と薬剤耐性菌の蔓延阻止につながる成果が期待される。今年度は、スクリーニングにより取得した薬剤耐性改変剤の作用機序を明らかにするために、薬剤耐性改変剤の標的分子に突然変異が生じた耐性変異株の取得を試みた。MIC未満の濃度のオキサシリンと薬剤耐性改変剤を含む選択圧下において長期間培養を行い、オキサシリン／薬剤耐性改変剤への感受性が低下した耐性変異株を取得した。その後、得られた耐性変異株の全ゲノムシーケンスを行い、変異部位を同定したところ、タンパク質Xをコードする遺伝子にアミノ酸置換をもたらす変異が確認され、薬剤耐性改変剤の標的がタンパク質Xである可能性が強く示唆された。

耐药细菌的传播是一个全球性问题，需要积极努力开发新的抗生素。在这项研究中，我们将筛选能够分解耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）（医院感染的主要原因）耐药性的化合物，并阐明其作用机制。迄今为止，主要研究人员已经透露，通过删除特定基因，MRSA 的耐药性就会被破坏，并且变得对 β-内酰胺类药物敏感。由此产生了这样的想法：通过获取一种能够打破耐药性的化合物并将其与 β-内酰胺药物联合使用，或许可以控制 MRSA 感染。该研究旨在为现有抗菌药物的有效利用和实现抗菌药物的可持续发展形成一个新的研究平台，旨在提供对MRSA耐药机制和耐药菌传播的全面了解。希望结果能够起到预防作用。今年，为了阐明筛选得到的耐药修饰剂的作用机制，我们试图获得耐药修饰剂靶分子发生突变的耐药突变株。在含有低于MIC浓度的苯唑西林和耐药修饰剂的选择压力下进行长期培养，获得对苯唑西林/耐药修饰剂敏感性降低的耐药突变株。随后，我们对所得耐药突变株的整个基因组进行了测序，并鉴定了突变位点，证实了编码蛋白X的基因中存在氨基酸取代的突变，表明蛋白X是耐药性修饰剂的目标。强烈建议。