フォールディング病のアクティブセーフティを目指すシグナル糖鎖産生調節分子の開発

开发信号糖链产生调节分子，旨在折叠疾病的主动安全性

• 批准号: 22K05335
• 负责人: 戸谷 希一郎
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Seikei University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K05335/
• 关键词: 糖タンパク質品質管理; シグナル糖鎖調節分子; フォールディング病; 糖鎖; 治療薬; 有機合成

高齢化社会のQOL向上と医療費削減の達成には、長期療養を要するアルツハイマー病や糖尿病に代表されるフォールディング病全般に対する予防的治療技術の確立が重要である。しかしこれらの疾患の治療は、対症療法に頼っているため治療の長期化は未解決である。予防的治療技術の確立には、疾患原因となる不良品糖タンパク質蓄積抑制法の開発とその医療応用が必須である。本研究では、不良品糖タンパク質蓄積抑制法の開発を目指し、不良品糖タンパク質蓄積に関わる糖タンパク質品質管理機構の異常を是正するシグナル糖鎖産生調節分子を合成する。具体的には、我々が先行研究で解明した糖タンパク質の運命を左右する分泌／分解シグナル糖鎖の産生経路とその制御機構を基に、シグナル糖鎖産生調節分子を合成する。また、これらによる糖タンパク質品質管理機構の稼働異常の是正を実証する。本研究によって健康寿命の延伸と医療費削減につながる基幹技術の提案が期待できる。以上の研究構想に対し、R4年度は糖タンパク質品質管理機構の稼働異常の是正に資する、分泌シグナル抑制剤と分解シグナル促進剤の化学合成に取り組んだ。我々は先行研究において、分泌シグナル糖鎖の産生に関与する切断責任酵素が高マンノース糖鎖Bブランチの内側α-1,3結合を識別することを報告している。この知見を基に、小胞体内のα-1,2-mannosidase対する耐性を付与したBブランチ三糖 (Manα1-S-2Manα1-3Man) を分泌シグナル抑制剤として考案し、その化学合成を完了した。一方、我々は非天然型三糖 (Manα1-2Manα1-4Man) が当該酵素活性を促進する知見を得ているため、この三糖をリード化合物として、同様に小胞体内酵素に対する耐性を付与した非天然型三糖(Manα1-S-2Manα1-4Man) を分解シグナル促進剤として考案し、その化学合成を完了した。

为了提高老龄化社会的生活质量并降低医疗费用，建立所有折叠疾病的预防治疗技术非常重要，例如阿尔茨海默病和糖尿病，这些疾病需要长期治疗。但由于这些疾病的治疗主要依靠对症治疗，长期治疗的问题仍未解决。为了建立预防治疗技术，必须开发抑制引起疾病的缺陷糖蛋白积累的方法并将其应用于医学。在本研究中，我们的目标是开发一种抑制缺陷糖蛋白积累的方法，并合成信号糖链生产调节分子，以纠正与缺陷糖蛋白积累相关的糖蛋白质量控制机制的异常。具体来说，我们将根据我们在前期研究中阐明的影响糖蛋白命运的分泌/降解信号糖链产生途径及其控制机制，合成信号糖链产生调控分子。此外，我们将证明这些方法可以纠正糖蛋白质量控制机制中的故障。这项研究预计将提出核心技术提案，从而延长健康寿命并降低医疗成本。针对上述研究理念，在R4年，我们致力于分泌信号抑制剂和降解信号促进剂的化学合成，这将有助于纠正糖蛋白质量控制机制的故障。在之前的一项研究中，我们报道了负责分泌信号糖链产生的裂解的酶识别高甘露糖糖链 B 分支的内部 α-1,3 键。基于这些知识，我们设计了一种B支链三糖（Manα1-S-2Manα1-3Man），作为分泌信号抑制剂，赋予内质网α-1,2-甘露糖苷酶抗性，并完成了其化学合成。另一方面，由于我们已经了解非天然三糖（Manα1-2Manα1-4Man）可促进酶活性，因此我们使用这种三糖作为先导化合物开发了一种非天然三糖，该三糖也赋予内质抗性我们设计了一种天然三糖（Manα1-S-2Manα1-4Man）作为降解信号启动子，并完成了其化学合成。

项目成果

Hybrid binding probes for calreticulin contribute to cancer diagnosis

钙网蛋白混合结合探针有助于癌症诊断

• 发表时间: 2022
• 作者: Kiichiro Totani

樹状型グリコシル化法による分岐糖鎖伸長を利用した高マンノース型糖鎖ライブラリーの合成研究

树枝状糖基化法延伸支链糖链合成高甘露糖糖链文库的研究

• 发表时间: 2023
• 作者: 碓井瑠智雄;樺澤恵;栗原大輝;戸谷希一郎
• 通讯作者: 戸谷希一郎

希少ヒト型高マンノース糖ペプチド及び複合型糖アスパラギンの効率的な調製

高效制备稀有人高甘露糖肽及复合天冬酰胺

• 发表时间: 2022
• 作者: 中町優斗;栗原大輝;戸谷希一郎
• 通讯作者: 戸谷希一郎

高マンノース型糖鎖ライブラリー構築を志向した樹状型グリコシル化による合成研究

利用树突状糖基化构建高甘露糖糖链文库的合成研究

• 发表时间: 2022
• 作者: 碓井瑠智雄;樺澤恵;栗原大輝;戸谷希一郎
• 通讯作者: 戸谷希一郎