Development of gene therapy for Rett syndrome / MECP2 duplication syndrome by regulating the expression of MECP2

通过调节MECP2的表达开发针对Rett综合征/MECP2重复综合征的基因疗法

• 批准号: 21KK0297
• 负责人: 宮内 彰彦
• 金额: $ 9.82万
• 依托单位: Jichi Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (A))
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022 至 2024
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21KK0297/
• 关键词: MECP2; 遺伝子治療; 脳オルガノイド; miRNA; microRNA; Rett症候群

本研究は、病因遺伝子の機能喪失でRett症候群を発症し、過剰に発現してもMECP2重複症候群を発症するような遺伝子発現量が規定されている疾患でいかに遺伝子発現量を調節し、AAVベクターを用いた遺伝子治療を開発するかという点である 。その解決方法として、micro RNA(miRNA)を用いた発現制御の方法に焦点を当て、Rett症候群/MECP2重複症候群の遺伝子治療を開発することが目標とする。miRNAは、様々な蛋白をコードするRNAの分解や翻訳を制御する機能があり、発現制御を要する難治疾患の新規治療法として有望と考えている。そのため、神経形成の研究の中でも特にmiRNAの知識が豊富であるBalor College of Medicineの海外共同研究者、Ronald Parchem博士の所属する研究室にて、申請者が2022年7月より研究を行い、miRNAに関する指導を受けている。2022年度の渡航後は、MECP2をターゲットとするmiRNAの一つで、同研究室で大きな実績をあげているmiR302ノックアウトマウスなどを用いてmiRNAに関する技術を学んでいる。miR302は神経発生に大きく関与するmiRNAで、ノックアウトにより神経管の閉鎖が障害されノックアウトマウスは致死的となる。しかしmiR302のヘテロ接合性欠損マウスは生存可能であり、一方で水頭症を来すなど発現量に依存して神経発生に与える影響が変わるなど性質をもっており、MECP2をターゲットとするmiRNAとしてMECP2重複症候群やMECP2の機能喪失変異によるRett症候群の治療開発（miRNAの導入による遺伝子作用の調節方法などの技術）と関連づけて検討を行っている。

这项研究的重点是如何调节疾病中的基因表达水平，其中致病基因的功能丧失会导致Rett综合征，而过度表达会导致MECP2重复综合征。问题是是否可以利用该基因来开发基因治疗。 。作为这一问题的解决方案，我们的目标是通过关注使用微小RNA（miRNA）的表达控制方法来开发针对Rett综合征/MECP2重复综合征的基因疗法。 miRNA具有控制编码多种蛋白质的RNA降解和翻译的能力，被认为是治疗需要表达控制的疑难杂症的一种有前途的新疗法。因此，申请人自2022年7月以来一直在巴洛尔医学院的海外合作者Ronald Parchem博士的实验室进行研究，他对神经发生研究中的miRNA特别了解，我正在接受这方面的指导。 2022年去日本后，他将学习使用miR302基因敲除小鼠的miRNA相关技术，miR302是针对MECP2的miRNA之一，并且在同一实验室取得了很好的成果。 miR302 是一种重要参与神经发生的 miRNA，其敲除会损害神经管闭合，导致敲除小鼠致命。然而，miR302杂合的小鼠可以存活，但另一方面，它们具有脑积水等特性，根据表达水平对神经发生有不同的影响，而MECP2重复综合征是一种针对MECP2的miRNA，我们正在对此进行研究。与 MECP2 和 MECP2 功能丧失突变引起的 Rett 综合征治疗方法的开发有关（通过引入 miRNA 来调节基因作用的方法等技术）。