Synthesis of peripherally active CB1 agonists as analgesics
作为镇痛药的外周活性 CB1 激动剂的合成
基本信息
- 批准号:10398527
- 负责人:
- 金额:$ 103.34万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2021
- 资助国家:美国
- 起止时间:2021-09-29 至 2023-06-30
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:Absence of pain sensationAdenosineAdverse effectsAfferent NeuronsAffinityAgonistAmericasAnalgesicsAnimal ModelAnimalsApplications GrantsBehavioralBehavioral AssayBindingBinding ProteinsBinding SitesBiological AssayBrainCNR1 geneCNR2 geneCannabinoidsCell LineCessation of lifeCharacteristicsChargeChemicalsChemistryChronicClinical TrialsCryoelectron MicroscopyDependenceDevelopmentDopamineDoseDose-LimitingDrug KineticsEpidemicExhibitsFDA approvedFeedsFentanylFundingG-Protein-Coupled ReceptorsGenerationsGoalsGrantGuanidinesHeadHealthIn VitroLeadLigandsLiteratureLongevityMediatingMetabolicOpioidOpioid AnalgesicsOpioid ReceptorOralOutcomePainPain DisorderPain managementPatientsPenetrationPeripheralPharmaceutical PreparationsPharmacologyPharmacotherapyPhasePlasmaPopulationPropertyReportingResolutionSiteSodiumStructureTestingTherapeuticTimeVentilatory DepressionWarWateraddictionanalogbasecannabinoid receptorchronic painefficacy evaluationendogenous cannabinoid systemin vivolead candidatemotivated behaviormu opioid receptorsmultidisciplinarynovelopioid epidemicopioid overdoseopioid use disorderpain modelprescription opioidprescription opioid misusepublic health relevancereceptorside effectsocioeconomicssodium iontherapeutic targettherapeutically effective
项目摘要
ABSTRACT
Opioid use disorders (OUD) are responsible for a major health and socioeconomic crisis in the US, resulting
in more than $500B burden on the economy and more than 47,000 deaths a year due to opioid overdose. More
than 80% of OUD cases started from the use of prescription opioid painkillers, which is currently the most
effective (and often the only available) option for treatment of severe pain. The current analgesics target ?-Opioid
receptor (MOR), which mediates not only analgesia but also dependence, addiction leading to OUD, as well as
respiratory depression and death. Diversion and misuse of prescription opioid drugs in US is the key reason for
the skyrocketing opioid epidemic. Development of a new generation of safe and effective analgesics with
diminished addiction and abuse potential is desperately needed.
We propose to target peripheral cannabinioid receptor subtype 1 (CB1) as a mechanism to develop pain
relievers devoid of the addiction potential associated with opioid receptors as well as centrally active CB1
agonists. We propose a bitopic approach targeting the orthosteric site of CB1 to achieve potency and efficacy
and allosteric sodium binding pocket to achieve peripheral over central activity in vivo.
Our long term goal is to develop an orally active CB1 selective agonist with nM potency, poor brain penetration
with optimal drug like properties like protein binding, metabolic stability, no hERG, CYP liability and oral activity,
a goal we will seek to achieve through the U19 mechanism this R34 feeds into. ADME and PK fine tuning on
leads obtained through R34 will be a part of the U19 phase of development.
For this R34 planning grant we bring together a multidisciplinary team with the aim to test if the bitopic
approach can lead to compounds with efficacy in animal models of pain and highly restricted peripheral activity
while showing selectivity for CB1 receptors.
Our optimal compound to be synthesized through this R34 phase will be have the following characteristics:
1) In vitro profile: CB1-agonist with ≤50 nM potency and 100 fold selectivity over other >350 other targets.
2) DMPK profile: Protein binding<5% free at 10 µM, metabolic stability>2h, hERG>10 µM, CYP
inhibition/activation <20-30% at 10µM and brain:plasma <0.03.
3) In vivo profile: IP/Oral CB1 mediated analgesic, potency ED50≤5-10 mg/mg with >2.5h analgesic time
course and lacking central side-effects like abuse potential and other liabilities upto 15xED50 doses.
抽象的
阿片类药物使用障碍(OUD)负责美国的重大健康和社会经济危机
由于阿片类药物过量,在超过$ 500B的经济中,经济和每年47,000多人死亡。更多的
超过80%的OUD案件是从使用处方阿片类止痛药开始的,目前是最多的。
有效(通常是唯一可用的)选择严重疼痛的选择。当前的镇痛药?
受体(MOR)不仅介导镇痛,而且介导依赖性,成瘾导致Oud,以及
呼吸抑郁和死亡。在美国的转移和错过处方阿片类药物是主要原因
飞涨的阿片类药物流行。开发新一代的安全有效的镇痛药
迫切需要减少成瘾和滥用潜力。
我们建议靶向外围大麻蛋白受体亚型1(CB1)作为发展疼痛的机制
救助者配备了与阿片类药物受体以及中央活性CB1相关的成瘾潜力
激动剂。我们提出了针对CB1正构地的Bitopic方法,以实现效力和效率
和变构钠结合袋,以实现体内中央活性的外围。
我们的长期目标是开发具有NM效力的口服活跃的CB1选择性激动剂,大脑穿透不良
具有最佳药物(例如蛋白质结合,代谢稳定性,无HERG,CYP责任和口服活动)等特性,
我们将寻求通过该R34进化的U19机制实现的目标。 Adme和PK微调
通过R34获得的潜在客户将是U19开发阶段的一部分。
对于R34计划赠款,我们将一个多学科团队汇总在一起,目的是测试Bitopic是否
方法可以导致具有疼痛动物模型和高度限制的外周活动的效率的化合物
同时显示对CB1受体的选择性。
通过此R34阶段合成的最佳化合物将具有以下特征:
1)体外剖面:与其他> 350其他目标相比,CB1激动剂具有≤50nm的效力和100倍的选择性。
2)DMPK曲线:蛋白质结合<5%在10 µm时游离,代谢稳定性> 2H,HERG> 10 µm,CYP
抑制/激活在10µm和大脑时<20-30%:血浆<0.03。
3)体内轮廓:IP/口服CB1介导的镇痛,效力ED50≤5-10mg/mg,> 2.5h镇痛时间
课程和缺乏诸如滥用潜力和其他责任的中心副作用,最高可达15x50剂量。
项目成果
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