腹腔内細胞コミュニケーションが誘導するオカルト播種の休眠維持環境構築のメカニズム

腹膜内细胞通讯诱导的隐性传播休眠维持环境的机制

基本信息

批准号：
21K19562
负责人：
梶山広明
金额：
$ 3.99万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-07-09 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

現在、腹膜播種に対する有効な治療法は確立されているとはいえず、比較的、腹膜播種の発生が多いとされる卵巣癌、大腸癌、および胃癌の腹膜進展に関する分子生物学的機序については未だ不明な点が多い。よい植物が育つにはよい“種”とよい“土壌”が必要であり、腹膜播種の克服には、癌（種）だけではなく腹膜微小環境（土壌）も一体化して考える必要がある。本研究では、「土壌」となる“腫瘍の手先”にさせられた本来生体防御的であった腹膜中皮｛癌関連腹膜中皮細胞: Cancer-associated peritoneal mesothelial cell：(CAM)｝により、よい「種」としての腹腔内微小環境ストレスに抵抗性を有する生存能力の高い卵巣癌細胞の成立過程を検証し、CAMがどのようなメカニズムで腫瘍細胞の休眠や進化を助け、既存の抗腫瘍薬からの攻撃回避に機能しているかを解明することを最大の研究目的とした。これまでの研究成果により、CAMに発現するNotchリガンドの一つであるDLL3を介して、一部の卵巣癌細胞にNotchシグナルが誘導されることが判明した。Notch陽性となった卵巣癌細胞は、幹細胞形質を獲得し、細胞周期の遅延や低栄養耐性などの休眠様の状態を呈することを解明した。さらにNotch陽性卵巣癌細胞はNotch陰性細胞から出現し、一方でNotch陰性卵巣癌細胞はNotch陽性細胞からも出現することが明らかとなった。またNotch陽性細胞は代謝変容を引き起こし、プラチナ製剤などへのストレス抵抗性を獲得している機序を明らかにした。さらに本メカニズムを標的とした薬剤を同定し、その効果を各種実験モデルで実証し、これら一連の成果の論文投稿を予定している。

目前，尚未建立有效的腹膜播散治疗方法，目前腹膜播散发生率较高的卵巢癌、结直肠癌和胃癌等腹膜播散的分子生物学机制正在研究中。还有很多未知点。想要长出好的植物，需要好的种子和好的土壤，而克服腹膜播散，不仅要考虑癌症（种子），还要考虑腹膜微环境（土壤）。在这项研究中，我们研究了原本具有生物保护作用的腹膜间皮细胞，而它们却成为了“土壤”和“肿瘤的棋子”（癌症相关腹膜间皮细胞）。细胞：(CAM)}，我们考察了建立高存活率、抵抗腹腔微环境应激的卵巢癌细胞作为良好“种子”的过程，并研究了CAM促进肿瘤细胞休眠的机制，主要研究目标是找出它是否有助于进化并逃避现有抗肿瘤药物的攻击。先前的研究结果表明，Notch 信号是通过 DLL3 在一些卵巢癌细胞中诱导的，DLL3 是 CAM 中表达的 Notch 配体之一。我们发现Notch阳性卵巢癌细胞获得干细胞特征并表现出类似休眠的状态，例如细胞周期延迟和对营养不良的抵抗力。此外，还发现Notch阳性卵巢癌细胞是从Notch阴性细胞产生的，而Notch阴性卵巢癌细胞也是从Notch阳性细胞产生的。我们还阐明了Notch阳性细胞发生代谢变化并获得对铂类药物应激抵抗的机制。此外，我们计划确定一种针对该机制的药物，在各种实验模型中证明其有效性，并根据这些结果提交一篇论文。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

ルンド大学(スウェーデン)

隆德大学（瑞典）

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Metastatic unit in ascites mediates progression of peritoneal dissemination and therapeutic resistance of advanced ovarian cancer

腹水转移单位介导晚期卵巢癌腹膜播散和治疗耐药的进展

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
吉原雅人;宇野枢;北見和久;茂木一将;伊吉祥平;藤本裕基;杉山麻衣;小屋美博;山北由彦;那波明宏;梶山広明
通讯作者：
梶山広明

上皮性卵巣癌の転移浸潤におけるNGFR/CD271発現の臨床予後および分子生物学的役割に関する検討

NGFR/CD271表达在上皮性卵巢癌转移性侵袭中的临床预后和分子生物学作用的研究

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
小屋美博; 杉山麻衣; 吉原雅人; 北見和久; 宇野枢; 伊吉祥平; 茂木一将; 藤本裕基; 山下守; 那波明宏; 梶山広明
通讯作者：
梶山広明

Peritoneum-inducible Notch-dependent intra-tumoral heterogeneity mediates cell-fate dynamics and development of metastatic ovarian cancer

腹膜诱导的Notch依赖性肿瘤内异质性介导细胞命运动态和转移性卵巢癌的发展

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
吉原雅人; 杉山麻衣; 小屋美博; 伊吉祥平; 北見和久; 宇野枢; 茂木一将; 田野翔; 玉内学志; 横井暁; 池田芳紀; 芳川修久; 那波明宏; 吉川文隆; 梶山広明
通讯作者：
梶山広明

Metastatic Voyage of Ovarian Cancer Cells in Ascites with the Assistance of Various Cellular Components

腹水中卵巢癌细胞在各种细胞成分的协助下进行转移

DOI：
10.3390/ijms23084383
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
5.6
作者：
Uno Kaname;Iyoshi Shohei;Yoshihara Masato;Kitami Kazuhisa;Mogi Kazumasa;Fujimoto Hiroki;Sugiyama Mai;Koya Yoshihiro;Yamakita Yoshihiko;Nawa Akihiro;Kanayama Tomohiro;Tomita Hiroyuki;Enomoto Atsushi;Kajiyama Hiroaki
通讯作者：
Kajiyama Hiroaki