Development of HLA-independent T cell receptor-T cell therapy for innovative immunological cancer therapy

开发HLA非依赖性T细胞受体-T细胞疗法用于创新免疫癌症疗法

• 批准号: 21K18261
• 负责人: 岸 裕幸
• 金额: $ 16.64万
• 依托单位: University of Toyama
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Pioneering)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-07-09 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21K18261/
• 关键词: 主要組織適合抗原; T細胞受容体; MR1分子; HLA非依存的; MR1

阻害剤療法を補完する免疫学的がん治療法のひとつとして注目されている。課題として、治療に使われる細胞傷害性CD8陽性T細胞のTCRが主要組織適合抗原 (HLA) クラスI分子に拘束されており、HLAクラスI分子の多型性のために、1人の患者から取得した腫瘍特異的TCRを、HLAの異なる別の患者の治療に用いることができないことがある。我々はこれまでに乳癌患者の腫瘍浸潤CD8陽性T細胞のTCRを単一細胞レベルで解析し、その中から患者HLAクラスI分子に関係なく腫瘍細胞に反応するTCRを見出した。本研究の目的として、取得したHLAクラスI非拘束性腫瘍反応性TCRの抗原提示分子を明らかにし、抗原分子を同定することが掲げられている。これまでにMHC class-I like molecule（MR1)分子が関与することを示してきたが、令和4年度はHLA-E分子やCD1分子が当該TCRの反応性に関与しないことを確認した。また、これまでに報告されているほぼ全てのがん細胞に反応するMR1拘束性TCRと異なり、我々のMR1拘束性TCRは乳がん細胞にしか反応しないことがわかった。さらに、これまでに同定されているMR1拘束性のT細胞は、いずれもMR1のリガンドであるAc-6-FPでその反応が阻害される。しかし、我々のTCRの乳がん細胞に対する反応はAc-6-FPで阻害されないことが明らかになった。以上より、我々が同定したMR1拘束性TCRは、これまでに見出されていない新規のMR1拘束性TCRであることが明らかになった。

作为一种补充抑制剂治疗的免疫癌症治疗方法，它正在引起人们的关注。挑战在于，用于治疗的细胞毒性CD8+ T细胞的TCR仅限于主要组织相容性抗原（HLA）I类分子，并且由于HLA I类分子的多态性，所获得的肿瘤特异性TCR可能无法被检测到。用于治疗另一名具有不同 HLA 的患者。我们之前在单细胞水平上分析了来自乳腺癌患者的肿瘤浸润CD8阳性T细胞的TCR，发现无论患者的HLA I类分子如何，TCR都会对肿瘤细胞产生反应。本研究的目的是澄清所获得的HLA I类非限制性肿瘤反应性TCR的抗原呈递分子并鉴定抗原分子。尽管我们之前已经证明MHC I类样分子（MR1）分子参与其中，但在2020财年我们确认HLA-E分子和CD1分子不参与TCR的反应性。此外，与迄今为止报道的与几乎所有癌细胞发生反应的MR1限制性TCR不同，我们发现我们的MR1限制性TCR仅与乳腺癌细胞发生反应。此外，迄今为止发现的所有 MR1 限制性 T 细胞的反应均受到 MR1 配体 Ac-6-FP 的抑制。然而，我们发现 Ac-6-FP 不会抑制对乳腺癌细胞的 TCR 反应。由上可知，我们鉴定的MR1限制性TCR是迄今为止尚未发现的新型MR1限制性TCR。

项目成果

T-ISAAC法によるがん特異的TCRの同定

T-ISAAC方法鉴定癌症特异性TCR

• 发表时间: 2022
• 作者: 小林栄治; 下岡清美; 横山茂之; 岸裕幸
• 通讯作者: 岸裕幸

TCR function analysis using a novel system reveals the multiple unconventional tumor‐reactive T cells in human breast cancer‐infiltrating lymphocytes

使用新型系统的 TCR 功能分析揭示了人乳腺癌浸润淋巴细胞中的多个非常规肿瘤反应性 T 细胞

• DOI: 10.1002/eji.202049070
• 发表时间: 2021
• 影响因子: 5.4
• 作者: Yamaguchi Satoshi;Hamana Hiroshi;Shitaoka Kiyomi;Sukegawa Kenta;Nagata Takuya;Hayee Abdul;Kobayashi Eiji;Ozawa Tatsuhiko;Fujii Tsutomu;Muraguchi Atsushi;Tobe Kazuyuki;Kishi Hiroyuki
• 通讯作者: Kishi Hiroyuki

Detection of HLA-independent T cell receptors derived from tumor infiltrating lymphocytes of breast cancer patients

乳腺癌患者肿瘤浸润淋巴细胞来源的HLA非依赖性T细胞受体的检测

• 发表时间: 2022
• 作者: Hayee A; Yamaguchi A; Hamana H; Shitaoka K; Kobayashi E; Ozawa T; My H; Muraguchi A; Kishi H
• 通讯作者: Kishi H

腫瘍関連抗原の能動免疫による難治性がんの克服

通过针对肿瘤相关抗原的主动免疫来克服难治性癌症

• 发表时间: 2022
• 作者: 上田翔平; 牛島美保; 入江厚; 千住覚; 伊藤甲雄; 浜名洋; 岸裕幸; 小笠原康悦; 宇高恵子; 江藤正俊; 西村泰治
• 通讯作者: 西村泰治

CAR-T細胞疲弊におけるNFATシグナルの関与

NFAT 信号传导参与 CAR-T 细胞耗竭

• 发表时间: 2022
• 作者: 紅露拓; 洞口俊; 岸裕幸; 辻祥太郎; 今井浩三; 笹田哲朗
• 通讯作者: 笹田哲朗