ヒト肺癌検体を用いたゲノム・メタボローム解析によるバイオマーカー・治療標的の解明

使用人类肺癌样本通过基因组/代谢组分析阐明生物标志物和治疗靶点

基本信息

批准号：
18J12516
负责人：
増澤啓太
金额：
$ 0.96万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-25 至 2020-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

癌細胞では旺盛な増殖や転移を支えるため、代謝様式を改変する代謝リプログラミングが起きている。我々は、肺癌に特徴的な代謝因子、パターンを明らかにするため、肺癌手術症例で癌部組織と非癌部組織をペアで保存するバイオバンク検体を用いて代謝を評価する事にした。非小細胞肺癌全9症例由来の癌部・非癌部組織合わせて18検体分のメタボローム解析を行った。得られた代謝産物の定量データから主成分解析を行い肺癌組織と正常肺組織で代謝プロファイルが異なる事が明らかにした。申請者は、肺癌組織で上昇していたGDP-L-fucoseというフコース糖鎖修飾の基質となる代謝物に注目した。肺癌組織では正常肺組織と比較して、GDP-fucose de novo合成経路の律速酵素であるGMDS, TSTA3の発現が有意に上昇していた。またレクチンアレイにより糖鎖プロファイリングを行った所、フコース転移酵素であるFUT3が高発現の肺癌組織でフコース糖鎖が上昇していた。肺癌特異的なフコース糖鎖が肺癌の進展に関与しているかを明らかにする為、肺癌細胞株を用いた実験を行った。GDP-fucose合成酵素の阻害活性を有する6アルキニルフコースはフコース糖鎖修飾を阻害する事で肺癌細胞株の増殖能、浸潤能をin vitroで抑制した。また、FUT3が肺癌細胞株の浸潤能、転移能を増大させる事をin vitro, in vivoの実験で明らかにした。最後に既報の肺癌切除症例のデータベースを解析した所、FUT3やTSTA3の高発現群は低発現群と比較して予後不良である事を明らかにした。以上より、肺癌組織ではGDP-fucose de novo合成経路の活性化及びフコース転移酵素（FUT3）の発現により細胞表面にフコシル化が起こる事、GDP-fucose de novo合成経路やFUT3が肺癌に対する治療標的となりうる事を明らかにした。

癌细胞经历代谢重编程，改变其代谢模式，以支持旺盛的增殖和转移。为了阐明肺癌的代谢因素和模式特征，我们决定使用存储来自肺癌手术病例的配对癌组织和非癌组织的生物库样本来评估代谢。对 9 例非小细胞肺癌病例中的 18 个癌组织和非癌组织进行了代谢组分析。对获得的代谢物的定量数据进行主成分分析，结果表明肺癌组织和正常肺组织的代谢谱不同。申请人重点关注 GDP-L-岩藻糖，这是一种作为岩藻糖糖基化底物的代谢物，被发现在肺癌组织中含量升高。与正常肺组织相比，肺癌组织中 GDP-岩藻糖从头合成途径的限速酶 GMDS 和 TSTA3 的表达显着增加。此外，使用凝集素阵列进行的聚糖分析显示，在高度表达岩藻糖基转移酶 FUT3 的肺癌组织中，岩藻糖糖链升高。为了阐明肺癌特异性岩藻糖糖链是否参与肺癌的进展，我们使用肺癌细胞系进行了实验。 6-炔基岩藻糖对GDP-岩藻糖合成酶具有抑制活性，通过抑制岩藻糖糖基化来抑制体外肺癌细胞系的增殖和侵袭能力。此外，体外和体内实验表明，FUT3可增加肺癌细胞系的侵袭和转移潜力。最后，我们分析了之前报道的肺癌切除病例数据库，发现FUT3和TSTA3高表达组的预后比低表达组更差。由上可知，在肺癌组织中，由于GDP-岩藻糖从头合成途径的激活和岩藻糖基转移酶（FUT3）的表达，在细胞表面发生岩藻糖基化，GDP-岩藻糖从头合成途径和FUT3是肺癌的治疗靶点。我明确表示我可以。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

GDP-L-fucose synthase and FUT3 promote lung cancer metastasis via aberrant glycosylation

GDP-L-岩藻糖合酶和 FUT3 通过异常糖基化促进肺癌转移

DOI：
发表时间：
2019
期刊：
影响因子：
0
作者：
増澤啓太
通讯作者：
増澤啓太

Molecular dynamics simulation-guided drug sensitivity prediction for lung cancer with rare EGFR mutations

分子动力学模拟引导EGFR罕见突变肺癌药物敏感性预测

DOI：
10.1073/pnas.1819430116
发表时间：
2019
期刊：
影响因子：
0
作者：
Ikemura S; Yasuda H; Matsumoto S; Kamada M; Hamamoto J; Masuzawa K; Kobayashi K; Manabe T; Arai D; Nakachi I; Kawada I; Ishioka K; Nakamura M; Namkoong H; Naoki K; Ono F; Araki M; Kanada R; Ma B; Hayashi Y; Mimaki S; Yoh K; Kobayashi SS; Kohno T; Okuno Y
通讯作者：
Okuno Y

Development of Necrotizing Myopathy Following Interstitial Lung Disease with Anti-signal Recognition Particle Antibody

用抗信号识别颗粒抗体治疗间质性肺病后坏死性肌病

DOI：
10.2169/internalmedicine.0303-17
发表时间：
2018
期刊：
影响因子：
1.2
作者：
Kusumoto T; Okamori S; Masuzawa K; Asakura T; Nishina N; Chubachi S; Naoki K; Fukunaga K; Betsuyaku T.
通讯作者：
Betsuyaku T.

肺扁平上皮癌から肺小細胞癌への形質転換が疑われた1例

疑似肺鳞状细胞癌转化为小细胞癌一例

DOI：
发表时间：
2019
期刊：
影响因子：
0
作者：
増澤啓太
通讯作者：
増澤啓太

Characterization of the efficacies of third-generation EGFR tyrosine kinase inhibitors in EGFR-mutated non-small cell lung cancer

第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂治疗 EGFR 突变非小细胞肺癌的疗效表征

DOI：
发表时间：
2018
期刊：
影响因子：
0
作者：
Keita Masuzawa; Hiroyuki Yasuda; Junko Hamamoto; Keigo Kobayashi; Tadashi Manabe; Shinnosuke Ikemura; Ichiro Kawada; Kenzo Soejima; Tomoko Betsuyaku
通讯作者：
Tomoko Betsuyaku