ＮＡＳＨにおけるマクロファージ鉄代謝の病態生理的意義の解明

阐明巨噬细胞铁代谢在 NASH 中的病理生理学意义

基本信息

批准号：
18J00710
负责人：
金森耀平
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-25 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18J00710/
关键词：
NASH 鉄代謝リソソーム非アルコール性脂肪性肝炎

项目摘要

脂肪肝が進行すると、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）を発症する。NASHでは、肝細胞死に応答してマクロファージがCD11c陽性に形質転換することで病態形成を促進するが、形質転換の機序には不明点が多い。一方、鉄代謝異常がNASH発症の引き金として指摘されているものの、詳細は不明である。本研究の目的は、マクロファージ鉄代謝がNASHの病態形成に及ぼす意義を明らかにすることである。脂肪肝を発症したマウスにデキストラン鉄を投与し、マクロファージを回収し、遺伝子発現を評価すると、CD11c, TNFa, CCL3等の炎症・線維化促進因子の発現誘導が亢進したことから、NASHの病態形成過程における肝マクロファージへの鉄負荷は炎症・線維化促進形質の獲得を増強し、NASHの病態形成を促進することが明らかになった。MiT/TFEファミリーはリソソームストレスに伴い細胞質から核に移行し、転写因子として標的遺伝子発現の調節を行う。昨年度までに、鉄負荷により培養マクロファージにおいてリソソームストレスが誘導されることを確認していたが、今回、脂肪肝を発症したマウスからマクロファージを分離し、in vitroで鉄負荷を行うとTFE3の核移行が誘導されることを見出した。よって、鉄によるリソソームストレスに応答し、MiT/TFEファミリーの活性化（核移行）が起こることが明らかになった。王冠様構造を構成するマクロファージにおけるMiT/TFEファミリーの活性化は、メチオニン・コリン欠乏食負荷によるマウスNASHモデルや、ヒトNASH肝においても認められた。NASH発症には多様な要因が関わると理解されており、発症に至る分子メカニズムにも多様性が想定されるが、本研究結果から、王冠様構造マクロファージにおけるMiT/TFEファミリーの活性化はNASHの発症機序として普遍的に関係する可能性が示唆される。

随着脂肪肝的进展，会出现非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。在 NASH 中，巨噬细胞响应肝细胞死亡而转化为 CD11c 阳性细胞，促进发病机制，但转化机制仍不清楚。另一方面，虽然铁代谢异常被指出是 NASH 发病的诱因，但具体细节尚不清楚。本研究的目的是阐明巨噬细胞铁代谢在NASH发病机制中的意义。当对发生脂肪肝的小鼠给予右旋糖酐铁时，收集巨噬细胞并评估基因表达，发现促炎和纤维化因子如CD11c、TNFa和CCL3的表达增加，表明NASH的发病机制研究表明，在此过程中肝脏巨噬细胞上的铁负荷增强了促炎和促纤维化特征的获得，并促进了 NASH 的发病机制。 MiT/TFE 家族响应溶酶体应激从细胞质易位到细胞核，并作为转录因子调节靶基因表达。直到去年，我们才证实培养的巨噬细胞中铁负荷会引起溶酶体应激，但这一次，我们发现当体外从脂肪肝和铁负荷小鼠中分离巨噬细胞时，发现TFE3易位到细胞核中。被诱导。因此，很明显 MiT/TFE 家族的激活（核易位）是响应铁诱导的溶酶体应激而发生的。在喂食蛋氨酸/胆碱缺乏饮食的小鼠 NASH 模型和人类 NASH 肝脏中，也观察到构成冠状结构的巨噬细胞中 MiT/TFE 家族的激活。据了解，NASH的发病涉及多种因素，预计导致发病的分子机制也多种多样，但本研究结果表明，冠状细胞中MiT/TFE家族的激活巨噬细胞是NASH的罪魁祸首，这表明该疾病的发病机制可能与普遍相关。

项目成果

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专利数量（0）

Iron-rich Kupffer cells exhibit phenotypic changes during the development of liver fibrosis in NASH.

富含铁的库普弗细胞在 NASH 肝纤维化的发展过程中表现出表型变化。

DOI：
10.1016/j.isci.2020.102032
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
5.8
作者：
Kanamori Y; Tanaka M; Itoh M; Ochi K; Ito A; Hidaka I; Sakaida I; Ogawa Y; Suganami T
通讯作者：
Suganami T

NASHの進行と肝臓マクロファージ鉄含量

NASH 进展与肝脏巨噬细胞铁含量