PROJECT 4: Targeting Methionine Adenosyltransferases in Liver Metastasis

项目 4:针对肝转移中的蛋氨酸腺苷转移酶

基本信息

  • 批准号:
    10331760
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 32.81万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2020
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2020-01-21 至 2024-12-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

PROJECT 4: Targeting Methionine Adenosyltransferases in Liver Metastasis ABSTRACT A key central hypothesis for this Program is that the normal liver has defense mechanisms to suppress metastatic growth. Project 4 is focused on the role of methionine adenosyltransferase (MAT) proteins, with MAT1A defending against liver metastasis, while MAT2A and MAT2B break down this defense. MAT catalyzes the formation of S-adenosylmethionine (SAMe), the methyl donor. The MAT1A and MAT2A genes encode MAT α1 and α2 catalytic subunits, respectively; a third gene, MAT2B, encodes the β subunit that regulates the MAT2A- encoded enzyme. MAT1A, expressed in normal liver, is downregulated in liver diseases, whereas MAT2A and MAT2B, expressed in non-hepatic tissues, are overexpressed in multiple human cancers. Preliminary data show that Mat1a knockout (KO) mice are highly sensitized to develop liver metastasis and release extracellular vesicles that contain oncoproteins; whereas MAT2A/MAT2B have a reciprocal inhibition interplay with metastasis-inhibiting tumor suppressor miRNAs miR-34a and miR-34b, but have a positive feed-forward loop with the metastasis-promoting oncogene Forkhead box M1 (FOXM1). In contrast, MAT1A and FOXM1 negatively regulate each other. Project 4 examines the effect of three molecules that target these interplays to inhibit liver metastasis: SAMe; its metabolite methylthioadenosine (MTA); and the FOXM1 inhibitor FDI-6. This project tests the hypothesis that high MAT2A/2B expression in cancer cells enhances liver metastasis by lowering hepatic MAT1A, and that SAMe, MTA, and FDI-6 inhibit liver metastasis in part by targeting MAT proteins. Importantly, human livers with metastatic cancers have lower MAT1A expression and the GEO database shows metastatic colon, pancreatic and prostate cancers have higher MAT2A/2B expression. Core B will provide human specimens and animal models to examine these MAT proteins in liver metastases from colon, pancreas, and prostate cancers over three specific aims: Aim 1. Examine the role of hepatic MAT1A expression in liver metastasis. This aim will test the hypothesis that loss of MAT1A alters extracellular vesicle content released by the liver to enhance metastatic growth. Aim 2. Determine if MAT proteins expressed by the cancer influence liver metastasis. This aim will elucidate the mechanisms responsible for MAT2A/MAT2B-mediated regulation of miR-34a/b and FOXM1, and examine whether higher MAT2A/2B expression in cancer cells enhance liver metastasis. Aim 3. Examine mechanisms and therapeutic potential of SAMe, MTA, and FDI-6 in liver metastasis. This aim will assess the effects of these three molecules (individually and combined) on cancer cell migration and invasion in vitro. The best therapy will be verified in vivo using mouse models and orthotopic patient-derived xenografts established using tissues from patients with liver metastasis. Project 4 synergizes with: Project 1, as endoglin/BMP signaling activates FOXM1, Project 2, as MAT1A expression falls in fatty liver and Mat1a KO livers have higher hyaluronic acid; and Project 3, as Metavert lowers MAT2A expression. Successful completion will define clearly the role of MAT proteins in liver metastasis.
项目4:靶向肝转移中蛋氨酸腺苷转移酶 抽象的 该程序的关键中心假设是普通肝脏具有抑制转移性的防御机制 生长。项目4的重点是用MAT1A的蛋氨酸腺基转移酶(MAT)蛋白的作用 防御肝转移,而MAT2A和MAT2B打破了这种防御。垫子催化 S-腺苷硫氨酸的形成(相同),甲基供体。 MAT1A和MAT2A基因编码MATα1 和α2催化亚基;第三个基因MAT2B编码调节MAT2A-的β亚基 编码酶。 MAT1A在正常肝脏中表达,在肝病中被下调,而MAT2A和 在非羊皮组织中表达的MAT2B在多种人类癌症中过表达。初步数据显示 MAT1A敲除(KO)小鼠对发展肝转移高度敏感并释放细胞外 含有癌蛋白的蔬菜;而MAT2A/MAT2B与 抑制转移的肿瘤抑制器miRNA miR-34a和miR-34b,但具有阳性前馈环 带有转移促进的癌基因叉子盒M1(FOXM1)。相反,MAT1A和FOXM1负面 互相调节。项目4研究了针对这些相互作用以抑制肝脏的三个分子的效果 转移:相同;它的代谢物甲基噻吩并腺苷(MTA);和FOXM1抑制剂FDI-6。该项目测试 癌细胞中高MAT2A/2B表达高的假设通过降低肝脏可以增强肝转移 MAT1A,以及同样的MTA和FDI-6,部分通过靶向MAT蛋白来抑制肝转移。重要的是, 转移性癌症的人类生活具有较低的MAT1A表达,地理数据库显示转移性 结肠,胰腺和前列腺癌具有较高的MAT2A/2B表达。核心将为人类提供 标本和动物模型检查结肠,胰腺和 前列腺癌以三个特定目的:目标1。检查肝MAT1A在肝脏中的作用 转移。该目标将检验以下假设:MAT1A的损失会改变细胞外囊泡含量 肝脏增强转移性生长。 AIM 2。确定MAT蛋白是否由癌症影响表达 肝转移。该目标将阐明负责MAT2A/MAT2B介导的调节的机制 miR-34a/b和foxm1,并检查癌细胞中较高的MAT2A/2B表达是否增强肝脏 转移。 AIM 3。检查肝脏中相同,MTA和FDI-6的机制和治疗潜力 转移。该目标将评估这三个分子(单独和组合)对癌细胞的影响 体外迁移和入侵。最好的疗法将在体内使用鼠标和原位验证 使用肝转移患者的组织建立了患者衍生的Xenographictics。项目4协同作用 用:项目1,作为内糖林/BMP信号激活FOXM1,项目2,因为MAT1A表达在脂肪肝脏中落在 MAT1A KO肝脏的透明质酸较高。和项目3,随着Metavert降低MAT2A的表达。 成功完成将明确定义MAT蛋白在肝转移中的作用。

项目成果

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