Universal room temperature stable influenza nanovaccine

通用型室温稳定流感纳米疫苗

• 批准号: 10320415
• 负责人: Balaji Narasimhan
• 金额: $ 109.03万
• 依托单位: IOWA STATE UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-01-24 至 2023-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10320415
• 关键词: Animal Model; Animals; Antibodies; Antibody titer measurement; Antigens; Appearance; Area; Avian Influenza A Virus; B-Lymphocytes; Cellular Immunity; Cessation of life; Clinical Trials; Cold Chains; Device or Instrument Development; Devices; Dose; Economics; Ensure; Epidemic; Epitopes; Equus caballus; Ferrets; Formulation; Future; Goals; H5 hemagglutinin; Head; Hemagglutinin; Hospitalization; Human; Humoral Immunities; Immunity; Immunization; Infection; Influenza; Influenza A Virus, H1N1 Subtype; Influenza A Virus, H3N2 Subtype; Influenza A Virus, H5N1 Subtype; Influenza A virus; Lead; Legal patent; Life; Lung; Maintenance; Medical Care Costs; Membrane Proteins; Memory; Memory B-Lymphocyte; Micelles; Modeling; Morbidity - disease rate; Mus; National Institute of Allergy and Infectious Disease; Polyanhydrides; Polymers; Process; Productivity; Protein Fragment; Proteins; Public Health; Recombinants; Refrigeration; Safety; Serotyping; Severity of illness; Structure of mucous membrane of nose; Structure of parenchyma of lung; T cell response; T memory cell; T-Lymphocyte; Technology; Temperature; Tissues; Toxicology; Translating; United States; Vaccination; Vaccines; Variant; Viral; Viral Antigens; Viral Load result; Viral Proteins; Virus; Virus Diseases; base; combat; copolymer; cost effective; cytotoxic CD8 T cells; design; economic cost; improved; influenza virus strain; innovation; manufacturing process; mortality; nanoparticle; nanovaccine; neutralizing antibody; novel; pandemic disease; respiratory; response; stem; universal vaccine

PROJECT SUMMARY / ABSTRACT  Influenza A virus (IAV) is a major cause of serious respiratory illness and has been responsible for significant  morbidity and mortality in humans worldwide. The virus leads to approximately 200,000 hospitalizations and  36,000 deaths annually in the U.S. during non-­pandemic years. Given the disease severity, the associated  economic costs and the recent appearance of novel IAV strains and/or variants, there is an urgent need to  develop novel and efficacious “universal” vaccines to combat this significant global public health threat. Current  IAV vaccines are limited by the need to account for viral antigen drift/shift, the slow manufacturing process, low  to moderate efficacy rates, and the inability to induce lung resident memory T and B cells that occur during  natural IAV infections. The most efficacious universal vaccine may need to target conserved epitopes within  both the head and the stem regions of the IAV hemagglutinin (HA) and include conserved proteins that drive T  cell immunity. Immunizations that generate local tissue-­resident memory T and B memory cells and systemic  immunity offer the greatest protection against future IAV encounters. Thus, our long-­term goal is to develop a  universal IAV vaccine that will induce broadly neutralizing antibodies (bnAb) and durable, IAV-­specific, lung-­ resident T and B cell immunity, protect against group 1 and 2 IAV strains, and not require a cold chain. To this  end, we have discovered a novel immunogen based on equine recombinant HA3 (rHA3) that elicits Ab in  multiple species and protects across influenza groups by targeting both the HA head and stem regions. We  have also developed two promising polymeric nanovaccine platforms that have been shown to increase Ab  titer, improve T cell immunity, and prolong antigen release after vaccination. One is comprised of  biodegradable polyanhydride nanoparticles and the other is based on pentablock copolymer micelles. We have  shown that both platforms induced protective immunity with reduced viral load upon vaccination. The IAV  nanovaccine showed promising efficacy in protection against homologous and heterologous IAV infections and  induced T and B cell responses in the lungs. This proposal will use the combined expertise of our team to  determine if a nanovaccine approach will induce both bnAb and durable, lung-­resident T and B cell immunity  and lead to universal protection using the following specific aims: 1) synthesize and characterize rHA3  nanovaccines;; 2) establish the safety and toxicological profile of rHA3 nanovaccine in mice and ferrets;; 3)  determine rHA3 nanovaccine formulation(s) that will elicit the most appropriate and sustained response to IAV  following a single-­dose vaccination;; 4) design multivalent rHA3 nanovaccines that increase bnAb and CMI to  diverse strains of IAV;; and 5) develop GLP-­compliant process for synthesis of identified lead universal  nanovaccine and evaluate its shelf life in delivery devices. The proposed studies with tightly bound milestones  and decision points will lead to a final product that will meet NIAID’s characterization of a protective universal  IAV vaccine and provide important first steps for translating our findings to human clinical trials.

项目摘要/摘要 流感病毒（IAV）是严重呼吸系统疾病的主要原因，并导致了重要的原因 全球人类的发病率和死亡率。该病毒导致大约200,000个住院治疗 在非大流行年，美国每年36,000人死亡。鉴于疾病的严重程度 经济成本以及最新的新型IAV菌株和/或变体的出现，迫切需要 开发新颖有效的“通用”疫苗来应对这一重大的全球公共卫生威胁。当前的 IAV疫苗受到有关病毒抗原漂移/移位的需求的限制，制造过程缓慢，低 适度的有效率，以及无法诱导肺居民记忆T和B细胞 天然IAV感染。最有效的通用疫苗可能需要靶向保守的表位 IAV血凝素（HA）的头部和茎区域都包括驱动T的保守蛋白 细胞免疫。产生局部组织居民记忆T和B记忆单元以及全身的免疫接种 免疫力为未来的IAV遭遇提供了最大的保护。那是我们的长期目标是发展 通用IAV疫苗将诱导广泛中和抗体（BNAB）和耐用性，IAV特异性，肺 居民T和B细胞免疫，预防1组和2组IAV菌株，不需要冷链。对此 最后，我们发现了一种基于马重组HA3（RHA3）的新型免疫原，它引起了AB 通过靶向HA头和茎区域，多种物种并保护跨流感组。我们 还开发了两个有前途的聚合物纳米霉素平台，这些平台已被证明会增加AB 滴度，提高T细胞免疫力并在疫苗接种后延长抗原释放。包括一个 可生物降解的聚苯基纳米颗粒，另一个基于五角形共聚物胶束。我们有 表明两个平台在疫苗接种后都诱导了病毒载量降低的保护性免疫。 IAV 纳米酮在防御同源和异源IAV感染方面表现出有希望的效率 诱导肺中的T和B细胞反应。该建议将利用我们团队的联合专业知识来 确定纳米酮方法是否诱导BNAB和耐用性，肺部T和B细胞免疫力 并使用以下特定目的导致普遍保护：1）合成和表征RHA3 纳米酮; 2）在小鼠和雪貂中建立RHA3纳米酮的安全性和毒理学特征； 3） 确定将引起对IAV最合适和持续反应的RHA3纳米霉素公式 单剂量疫苗后； 4）设计将BNAB和CMI增加到的多价RHA3纳米酮 IAV的潜水员菌株; 5）开发符合GLP的过程来综合已识别的铅通用 纳米酮并评估其在交付设备中的保质期。提议的研究与里程碑紧密 决策点将导致最终产品，该产品将符合NIAID的保护性宇宙的特征 IAV疫苗并提供了将我们的发现转化为人类临床试验的重要第一步。