Negative regulation of myeloid-derived suppressive cells in cancer

癌症中骨髓源性抑制细胞的负调控

基本信息

  • 批准号:
    10316256
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 46.18万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2017
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2017-12-18 至 2023-11-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Myeloid cells are critical component of tumor microenvironment. Abnormal differentiation of myeloid cells is now considered a major immunological hallmark of cancer. One of the most prominent changes in the myeloid compartment in cancer is the expansion of pathologically activated relatively immature myeloid cells with the potent ability to suppress immune responses – myeloid-derived suppressor cells (MDSC). In recent years, MDSC emerged as critically important regulators that suppress anti-cancer immunity and limit the efficacy of cancer immune therapy. Therefore, understanding of the mechanisms regulating MDSC function is of fundamental and translational importance. As only small proportion of monocytes and neutrophils acquire characteristics of MDSC, it remains unclear which specific mechanisms are responsible for such conversion. An abundance of immune suppressive mechanisms detected in MDSC also raised the question, why accumulation of these cells in cancer, does not result in profound global immune suppression of the host. This gap in our knowledge impedes progress toward targeting MDSC function in order to increase the efficacy of immunotherapies. Our new preliminary data suggest that type 1 interferons (IFN1) signaling have an intrinsic regulatory role in preventing acquisition of the immune suppressive potential by neutrophils and monocytes and in limiting suppressive activity of MDSC. All IFN1 (including IFN-α and IFN-β) signal via binding to a surface receptor composed of two chains (IFNAR1/2). Based on our preliminary data we hypothesize that IFN1 produced during inflammation or cancer interferes with acquisition of immune suppressive activity by MDSC. During acute viral and bacterial infections this mechanism prevents the development of immune suppressive activity by neutrophils and monocytes, which otherwise would compromise immune responses. In cancer, however, this mechanism is limited due to tumor-induced downregulation of IFNAR1. As a result, negative IFN1 signaling in MDSC is blocked and these cells can display potent suppressive activity that limits the effect of cancer immunotherapy. Thus, targeting down-regulation of IFNAR1 in MDSC may have valuable therapeutic effect. Overall goal of this proposal is to identify biological and biochemical mechanisms negatively regulating immune suppressive activity of MDSC and to develop methods of their therapeutic regulation.
骨髓细胞是肿瘤微环境的重要组成部分。 现在被认为是癌症的主要免疫学标志之一。 癌症中的髓样区室是病理激活的相对不成熟的髓样的扩张 具有强大抑制免疫反应能力的细胞——骨髓源性抑制细胞(MDSC)。 近年来,MDSC 成为抑制抗癌免疫和抗癌的极其重要的调节因子。 限制癌症免疫治疗的功效因此,了解调节机制。 MDSC 功能具有基础和翻译重要性,仅占单核细胞的一小部分。 和中性粒细胞获得MDSC的特征,但具体机制尚不清楚 在 MDSC 中检测到了大量的免疫抑制机制。 还提出了一个问题,为什么这些细胞在癌症中的积累不会导致深刻的全球性影响 我们的知识空白阻碍了针对 MDSC 的进展。 我们的新初步数据表明这种类型。 1 干扰素 (IFN1) 信号传导在阻止免疫系统获得方面具有内在的调节作用 中性粒细胞和单核细胞的抑制潜力以及限制 MDSC 的抑制活性。 IFN1(包括 IFN-α 和 IFN-β)通过与由两条链组成的表面受体结合发出信号 (IFNAR1/2) 根据我们的初步数据,我们追踪炎症或炎症过程中产生的 IFN1。 癌症会干扰 MDSC 获得免疫抑制活性。 细菌感染,这种机制通过以下方式阻止免疫抑制活性的发展 然而,中性粒细胞和单核细胞会损害癌症的免疫反应。 由于肿瘤诱导的 IFNAR1 下调,该机制受到限制,导致 IFN1 阴性。 MDSC 中的信号传导被阻断,这些细胞可以表现出有效的抑制活性,从而限制了效果 因此,针对 MDSC 中 IFNAR1 的下调可能具有价值。 该提案的总体目标是确定生物学和生化机制。 负调节 MDSC 的免疫抑制活性并开发其治疗方法 规定。

项目成果

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