HCMV regulation of host cell signaling and cytokines in myelosuppression

HCMV 在骨髓抑制中对宿主细胞信号传导和细胞因子的调节

• 批准号: 10216638
• 负责人: ANDREW D YUROCHKO
• 金额: $ 26.8万
• 依托单位: OREGON HEALTH & SCIENCE UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2017-08-15 至 2022-07-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10216638
• 关键词: Allogenic; Animal Model; Antiviral Agents; BLT mice; Back; Bacterial Infections; Blood Transfusion; Bone Marrow; CD34 gene; Cell Differentiation process; Cells; Chemicals; Clinical; Cytomegalovirus; Data; Development; Disease; Engraftment; Failure; Ganciclovir; Genetic Transcription; Goals; Growth Factor; Hematopoiesis; Hematopoietic; Hematopoietic Stem Cell Transplantation; Hematopoietic stem cells; Human; In Vitro; Individual; Infection; Intervention; Investigation; Mediating; MicroRNAs; Modeling; Molecular; Molecular Profiling; Morbidity - disease rate; Mycoses; Myelopoiesis; Myelosuppression; Organ Transplantation; Organism; Pathway interactions; Patients; Pharmacology; Process; Regulation; Risk; Role; Sampling; Signal Pathway; Signal Transduction; Solid; Stem cell transplant; System; Testing; Transcript; Transplant Recipients; Transplantation; Viral Genes; Viral Pathogenesis; Viral Proteins; Virus; Virus Latency; Work; blood product; clinical development; clinical encounter; clinically relevant; cytokine; cytopenia; humanized mouse; improved outcome; in vivo; in vivo Model; inhibitor/antagonist; insight; knock-down; mortality; mouse model; multiple omics; novel virus; predictive signature; reconstitution; repaired; small hairpin RNA; targeted treatment; therapy design; transcriptome; virus host interaction; virus identification

PROJECT 5 PROJECT SUMMARY    Human  cytomegalovirus  (HCMV)  remains  a  significant  cause  of  morbidity  and  mortality  after  Hematopoietic  Stem  Cell  Transplantion  (HSCT)  and  Solid  Organ  Transplantation  (SOT).  A  commonly  encountered  clinical  manifestation  of  HCMV  infection  in  the  HSCT  or  SOT  recipient  is  myelosuppression.  HCMV  reactivation  and  use  of  the  antiviral  ganciclovir  is  associated  with  a  number  of  cytopenias  that  increase  the  risk  of  secondary  bacterial  or  fungal  infections  and  require  growth  factor  support  or  transfusion  of  blood  products.  Despite  the  clear  clinical  relevance  of  myelosuppression  to  the  transplant  recipient  with  HCMV  infection,  little  is  known  about  the  mechanism(s)  by  which  HCMV  infection  inhibits  normal  hematopoiesis.  HCMV  has  been  shown  to  inhibit  hematopoiesis  by  the  direct  infection  of  hematopoietic  progenitor  cells  (HPCs)  and  indirectly  by  the  effect of infected HPCs on the microenvironment supporting hematopoiesis.   We  have  recapitulated  HCMV  myelosuppression  in  vivo  using  a  humanized  mouse  model.  We  further show in both in vitro and in vivo models that the addition of increasing numbers of infected CD34+ HPCs  increases  the  degree  of  myelosuppression  and  that  supernatant  from  infected  CD34+  HPCs,  as  opposed  to  mock-­infected  HPCs,  suppresses  myelopoiesis.  Further,  Projects  1,  2,  3  and  4  have  identified  viral  proteins  and miRNAs that directly alter signaling and either promote or suppress hematopoiesis in vitro. Therefore, we  hypothesize  that  HCMV  infection  reprograms  signaling  and  cytokine  secretion  in  infected  cells  resulting  in  a  microenvironment that inhibits hematopoiesis and contributes to clinical myelosuppression and hematopoietic  failure. To test our hypothesis, we propose a systems approach to define the changes in signaling and cytokine  secretion using both in vitro and in vivo models. We propose the following specific aims. Specific Aim 1.  How  does HCMV infection of CD34+ HPCs in vitro regulate hematopoiesis? We hypothesize that HCMV suppresses  CD34+  HPC  differentiation  by  altering  signaling  and  secretion  in  the  infected  cell.  Specific  Aim  2.  How  does  HCMV  regulate  hematopoiesis  in  vivo?  We  hypothesize  that  HCMV  infection  alters  the  microenvironment  for  hematopoiesis in the host organism. Specific Aim 3.  What are the molecular signatures associated with HCMV  myelosuppression  in  HSCT  and  SOT  patients?  We  hypothesize  that  HCMV-­mediated  changes  in  cytokine  secretion impede hematopoietic reconstitution in HSCT and SOT patients.   IMPACT: Taken together, our project provides a unique opportunity to make unprecedented advancements  in  our  understanding  of  the  mechanistic  basis  of  HCMV-­mediated  myelosuppression.  This  advancement  is  driven  by  the  development  of  the  state-­of-­the-­art  huBLT  mouse  model  and  the  identification  of  virus-­host  interactions impacting hematopoiesis and the key cytokine and molecular signatures that predict disease.

项目5项目摘要   人类巨细胞病毒（HCMV）仍然是造血后发病率和死亡率的重要原因 干细胞移植（HSCT）和固体器官移植（SOT）。通常遇到的临床 HSCT或SOT受体中HCMV感染的表现是骨髓抑制。 HCMV重新激活和 使用抗病毒ganciclovir与多种细胞减少症相关 细菌或真菌感染，需要生长因子支持或输血。尽管有 骨髓抑制与HCMV感染的移植受者的明确临床相关性，鲜为人知 关于HCMV感染抑制正常造血的机制。 HCMV已显示为 通过直接感染造血祖细胞（HPC）并间接地抑制造血作用 感染HPC对微环境支持造血的影响。 我们使用人源化的小鼠模型在体内概括了HCMV骨髓抑制。我们 在体外和体内模型中的进一步显示，增加了受感染的CD34+ HPC的添加 增加了骨髓抑制的程度和感染CD34+ HPC的上清液，而不是 模拟感染的HPC，抑制骨髓性。此外，项目1、2、3和4已经确定了病毒蛋白 以及直接改变信号并促进或抑制体外造血的miRNA。因此，我们 假设HCMV感染在受感染细胞中重新编程的信号传导和细胞因子分泌，从而导致 抑制造血的微环境并有助于临床骨髓抑制和造血 失败。为了检验我们的假设，我们提出了一种系统方法来定义信号传导和细胞因子的变化 使用体外和体内模型都分泌。我们提出以下特定目标。特定目标1。 CD34+ HPC在体外的HCMV感染是否调节造血？我们假设HCMV抑制了 CD34+ HPC通过改变感染细胞中的信号传导和分泌而分化。特定目标2。如何 HCMV在体内调节造血？我们假设HCMV感染改变了微环境 宿主有机体中的造血。特定目标3。与HCMV相关的分子特征是什么 HSCT和SOT患者的骨髓抑制？我们假设HCMV介导的细胞因子变化 分泌阻碍HSCT和SOT患者的造血重建。 影响：我们的项目也为取得前所未有的进步提供了独特的机会 在我们对HCMV介导的骨髓抑制的机理基础的理解中。这种进步是 由最先进的Hublt小鼠模型的发展和病毒宿主的鉴定所驱动 影响造血的相互作用以及预测疾病的关键细胞因子和分子特征。