A critical role for PLD1 in osteoclast fusion
PLD1 在破骨细胞融合中的关键作用
基本信息
- 批准号:10216177
- 负责人:
- 金额:$ 33.31万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2019
- 资助国家:美国
- 起止时间:2019-08-01 至 2024-07-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:ActinsAddressAgingBinding ProteinsBiologyBone DiseasesBone ResorptionBone remodelingCell fusionCellsCellular biologyCommunicationCytoskeletal ModelingCytoskeletonDataDevelopmental ProcessDifferentiation AntigensDiseaseEquilibriumEstrogensEventFoundationsGenerationsGenesGeneticGoalsHealthHomeostasisIn VitroInflammatoryKnock-outKnockout MiceKnowledgeLipidsMalignant NeoplasmsMembraneMethodsMolecularMusMyelogenousMyosin ATPaseOsteoblastsOsteoclastsOsteoporosisOvariectomyPathologicPathway interactionsPhosphatidic AcidPhospholipase DPhospholipidsPhysiologicalPhysiological ProcessesPlayPositioning AttributeProductionRegulationResearch PersonnelRoleSignal PathwaySignal TransductionSynapsesTestingTherapeuticbasebonebone lossbone resorbing activitybone strengthexperienceexperimental studyin vivoknock-downmicroCTmouse modelnew therapeutic targetnovelnovel therapeuticsosteoclastogenesisphospholipase D1polymerizationpublic health relevanceresponseside effectsmall hairpin RNAspatiotemporalsynaptic inhibitiontherapeutic targettherapeutically effectivetranscriptome sequencing
项目摘要
Abstract
Cell-cell fusion is a cellular event that is critical to several developmental and physiological processes
including bone homeostasis. Bone homeostasis is maintained by bone-forming osteoblasts and bone-resorbing
osteoclasts. The fusion of osteoclasts is critical for osteoclast activation and function. Elevated
osteoclastogenesis and bone resorption leads to osteoporosis that is a severe health problem characterized by
imbalanced bone remodeling in aging and pathological conditions. Current anti-resorptive treatments for bone
loss, which target early osteoclast differentiation and/or viability, have been limited by low response rates or
side effects. Recent studies suggest that targeting molecules controling osteoclast fusion may be a better anti-
resorptive therapeutic strategy for bone loss. However, very little is known about the molecular mechanisms
underlying osteoclast fusion. We recently found that phospholipase D1 (PLD1), through generating the
signaling phospholipid phosphatidic acid (PA), plays a critical role in osteoclast fusion. Our In vitro experiments
show that PLD1 activity is activated during osteoclastogenesis. Inhibition or genetic deletion of PLD1 inhibit the
fusion of mononucleated osteoclasts to multinucleated osteoclasts. PLD1 promotes osteoclast fusion through
regulating the formation of the protrusive membrane structure at fusogenic synapses. Through both a PA-
binding protein screen and RNA-Seq, we have identified a potential mechanism through which PLD1 regulates
osteoclast fusion. Finally, global deletion of Pld1, the gene encoding PLD1, protects mice from bone loss.
Based on these data, we hypothesize PLD1-generated PA plays a critical role in osteoclast fusion through
regulating the formation of the protrusive fusogenic synapse. We will test our hypothesis with the following
specific aims. In Aim 1, we will demonstrate that the spatiotemporal production of PLD1-genereated PA is
critical for osteoclast fusion. In Aim 2, we will elucidate the mechanisms through which PLD1 coordinates actin
cytoskeletal reorganization and membrane remodeling during osteoclast fusion. In Aim 3, we will define the
role of osteoclast PLD1 in bone homeostasis in both physiological and pathological conditions using knockout
mouse models. The goals of this project are to elucidate the role of PLD1 in osteoclast fusion and bone
homeostasis and identify new and more effective therapeutic targets for osteoporosis and other bone diseases.
抽象的
细胞 - 细胞融合是一个细胞事件,对几个发育和生理过程至关重要
包括骨体内平衡。骨稳态通过成骨成骨细胞和骨呈现来维持
破骨细胞。破骨细胞的融合对于破骨细胞激活和功能至关重要。高架
破骨细胞生成和骨吸收导致骨质疏松症,这是一个严重的健康问题,其特征是
在衰老和病理状况下进行不平衡的骨骼重塑。当前的骨骼抗抑郁治疗
损失是针对早期破骨细胞分化和/或活力的损失,受到低响应率或
副作用。最近的研究表明,靶向控制破骨细胞融合的分子可能是更好的抗抗
骨质流失的吸收治疗策略。但是,关于分子机制知之甚少
基础破骨细胞融合。我们最近发现,通过产生磷脂酶D1(PLD1)
信号磷脂磷脂酸(PA)在破骨细胞融合中起关键作用。我们的体外实验
表明在破骨细胞生成期间激活了PLD1活性。 PLD1的抑制或遗传缺失抑制
单核破骨细胞与多核破骨细胞的融合。 PLD1通过
调节融合突触下突出膜结构的形成。通过两个
结合蛋白筛选和RNA-seq,我们已经确定了PLD1调节的潜在机制
破骨细胞融合。最后,编码PLD1的基因PLD1的全球缺失可保护小鼠免受骨质流失。
基于这些数据,我们假设PLD1生成的PA在破骨细胞融合中起着至关重要的作用
调节突出的融合突触的形成。我们将通过以下来检验我们的假设
具体目标。在AIM 1中,我们将证明PLD1生成的PA的时空产生是
对于破骨细胞融合至关重要。在AIM 2中,我们将阐明PLD1坐标肌动蛋白的机制
破骨细胞融合过程中的细胞骨架重组和膜重塑。在AIM 3中,我们将定义
破骨细胞PLD1在生理和病理条件下使用基因敲除的作用
鼠标模型。该项目的目标是阐明PLD1在破骨细胞融合和骨骼中的作用
稳态并确定用于骨质疏松症和其他骨骼疾病的新的,更有效的治疗靶标。
项目成果
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