Role of collagen heterogeneity in remodeling of acute and chronic heart scars

胶原异质性在急慢性心脏疤痕重塑中的作用

基本信息

  • 批准号:
    10202723
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 50.7万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2020
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2020-07-01 至 2024-06-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Project Summary/Abstract The mammalian heart possesses a poor ability to regenerate after ischemic cardiac injury and heals via scar formation. Multiple clinical studies have demonstrated that the size of scar tissue is an independent predictor of cardiovascular outcomes and mortality after acute myocardial infarction. However, little is understood about factors that regulate the degree of fibrosis or size of scar tissue after acute ischemic cardiac injury. Collagens are the most differentially upregulated genes following ischemic cardiac injury and remain the most abundant form of extracellular matrix (ECM) proteins secreted in the infarcted heart. Type I and III collagens are the principal collagens found in the heart but we show that a large number of collagens that are minimally expressed in the uninjured heart are robustly induced following ischemic cardiac injury. In this proposal, we investigate the physiological necessity of collagen heterogeneity and demonstrate that type V collagen, a fibrillar collagen plays a critical role in regulating the size of scar tissue after ischemic cardiac injury. Using multiplexing of RNA-FISH (fluorescence in situ hybridization) or MERFISH, we create a collagen map of the heart and use genetic loss of function techniques to determine the functional significance of type V collagen in regulating the size of post infarct scar tissue and heart function. We determine how the chemical composition of ECM changes following type V collagen deletion, study the mechano-biological properties of altered matrix and examine how such changes affect cardiac function and distribution of myocardial wall stress. We dissect the molecular mechanisms mediating regulation of scar size by type V collagen. We demonstrate that type V collagen deletion is associated with profound activation of cardiac fibroblasts in the infarcted heart and show that augmented myofibroblast activation is secondary to an altered integrin expression profile on cardiac fibroblasts. We study the mechanisms of altered integrin expression, integrin mediated mechanisms driving myofibroblast activation and determine whether inhibition of specific integrins can rescue the phenotype of increased post infarct scarring observed in type V collagen deficient states. Taken together, our proposal will lead to a broader understanding of cardiac wound healing and illustrate a new paradigm of cardiac repair where the structural constituents of heart scars regulate the size of scar itself.
项目摘要/摘要 哺乳动物心脏在缺血性心脏损伤后的再生能力不佳,并通过疤痕愈合 形成。多次临床研究表明,疤痕组织的大小是独立的预测因子 急性心肌梗塞后的心血管结局和死亡率。但是,对 急性缺血性心脏损伤后调节纤维化程度或疤痕组织大小的因素。胶原蛋白 是缺血性心脏损伤后最差异上调的基因,并且仍然是最丰富的基因 梗塞心脏中分泌的细胞外基质(ECM)蛋白的形式。 I型和III胶原是 主要胶原蛋白在心脏中发现,但我们表明大量胶原蛋白是最小的 在缺血性心脏损伤之后,在未受伤的心脏中表达。在这个建议中,我们 研究胶原蛋白异质性的生理必要性,并证明了V型胶原蛋白 纤维胶原蛋白在调节缺血性心脏损伤后的大小中起着至关重要的作用。使用 RNA-FISH(荧光原位杂交)或Merfish的多路复用,我们创建了一个胶原蛋白图 心脏和使用功能技术的遗传丧失来确定V型胶原蛋白的功能意义 调节梗塞后疤痕组织和心脏功能的大小。我们确定化学成分如何 V型胶原缺失后ECM变化的变化,研究改变基质的机械生物学特性 并检查这种变化如何影响心脏壁应力的心脏功能和分布。我们剖析 通过V胶原型介导疤痕大小调节的分子机制。我们证明了该类型V 胶原缺失与梗塞心脏中心脏成纤维细胞的深刻激活有关 增强的肌纤维细胞激活是心脏内整联蛋白表达曲线的继发 成纤维细胞。我们研究整联蛋白表达改变,整联蛋白介导的机制驱动的机制 肌纤维细胞激活并确定抑制特定整合素是否可以挽救表型 在V型胶原蛋白缺乏状态下观察到的梗塞后疤痕增加。综上所述,我们的建议将 导致对心脏伤口愈合的更广泛的了解,并说明心脏修复的新范式 心脏疤痕的结构成分调节疤痕本身的大小。

项目成果

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