Zona Incerta Contributions to Reward and Cocaine Addiction

不确定区对奖励和可卡因成瘾的贡献

基本信息

  • 批准号:
    10190877
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 36.58万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2019
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2019-09-15 至 2024-06-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

The zona incerta (ZI), or “zone of uncertainty”, is a poorly-characterized structure in the subthalamus. The caudal ZI and the adjacent subthalamic nucleus (STN) have been implicated in impulsive and motivational disorders in a subset of patients with Parkinson's disease (PD), and recent work has shown that optogenetic activation of the ZI robustly induces binge-like eating behavior in mice. Thus, both human and animal studies point to an unappreciated role for the ZI in regulating motivational and behavioral disorders. However, the underlying mechanisms remain largely unexplored. Recently, rabies-based, whole-brain monosynaptic retrograde mapping has revealed that the ZI sends projections to the ventral tegmental area (VTA). VTA dopamine and GABA neurons play a critical role in reward, motivation and addiction. We propose to test the hypothesis that the ZI regulates motivated and addictive behavior via its direct projection to the VTA. In this proposal, we will apply a variety of cutting-edge tools including viral-genetic anatomic and optogenetic circuit- mapping, optogenetic and chemogenetic stimulation and inhibition, electrophysiology, and other techniques to comprehensively study the underlying connectivity and physiology of the ZI-VTA pathway. Overall, our objectives include the following: characterize the cell type-specific connectivity between the ZI and the VTA using modern anatomic tools and electrophysiology (Aim I); determine how these connections affect neuronal activity in the major cell types of the VTA, and dopamine release in the nucleus accumbens, in vivo (Aim II); and determine how optogenetic and chemogenetic modulation of these pathways can drive or disrupt natural reward and cocaine reward-related behaviors (Aim III). These comprehensive studies will provide mechanistic insight into a structure and pathway of which very little is known. Completion of the proposed studies will not only identify novel neural substrates of reward and motivation, but will fill a knowledge gap that may ultimately lead to improved treatments for motivational and addictive disorders.
未定带(ZI)或“不确定区”是底丘脑中一个特征不明确的结构。 尾部 ZI 和邻近的丘脑底核 (STN) 与冲动和动机有关 帕金森病 (PD) 患者的一部分疾病,最近的工作表明光遗传学 ZI 的激活会强烈诱导小鼠的暴饮暴食行为,因此,无论是人类还是动物研究。 指出 ZI 在调节动机和行为障碍方面的作用未被认识到。 最近,基于狂犬病的全脑单突触的潜在机制在很大程度上仍未被探索。 逆行测绘显示 ZI 将投影发送到腹侧被盖区 (VTA)。 多巴胺和 GABA 神经元在奖励、动机和成瘾中发挥着关键作用。 假设 ZI 通过直接投射到 VTA 来调节动机和成瘾行为。 提案中,我们将应用各种尖端工具,包括病毒遗传解剖学和光遗传学电路- 绘图、光遗传学和化学遗传学刺激和抑制、电生理学和其他技术 全面研究 ZI-VTA 通路的基本连接和生理学。 目标包括以下内容: 表征 ZI 和 VTA 之间特定于细胞类型的连接 使用现代解剖工具和电生理学(目标 I)确定这些连接如何影响神经; 体内 VTA 主要细胞类型的活性以及伏隔核中多巴胺的释放(目标 II); 并确定这些途径的光遗传学和化学遗传学调节如何驱动或破坏自然 奖励和可卡因奖励相关行为(目标 III)。 对人们知之甚少的结构和途径的深入了解将无法完成拟议的研究。 仅识别奖励和动机的新神经基础,但将填补最终可能的知识空白 导致改善动机和成瘾障碍的治疗。

项目成果

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