Systems Immunogenetics of Emerging Coronavirus Infections in the Collaborative Cross

协作交叉中新出现的冠状病毒感染的系统免疫遗传学

基本信息

  • 批准号:
    10197850
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 42.87万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2012
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2012-08-05 至 2022-08-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

SARS-CoV-2 is causing an unprecedented pandemic that is likely to result in millions of deaths, with devastating economic and public health consequences. Approximately 10% of SARS-CoV-2 infections result in COVID-19 pneumonia that progresses to acute respiratory distress syndrome (ARDS). A growing body of evidence suggests that the host inflammatory response plays a major role in driving severe disease outcomes. Therefore, it is essential to understand how SARS-CoV-2 interacts with the host inflammatory response to drive COVID-19 pathogenesis. Recent studies suggest that bats, which are the natural reservoir of group 2b coronaviruses like SARS-CoV-2, have dampened NLRP3 function, which may allow these viruses to infect bats without causing serious disease. This indicates that NLRP3 or other NLR inflammasomes, may play an important role in SARS-CoV-2-induced inflammation and thereby drive virus-induced respiratory pathology. Given that these genes and pathways are also polymorphic in humans, this raises the possibility that genetic variation in NLR gene networks may contribute to variation in SARS-CoV-2 susceptibility. Therefore, we propose to take advantage of our research team’s unique capabilities in SARS-CoV-2 pathogenesis and mouse genetics to directly test whether NLRP3 or other NLR inflammasome pathways contribute to SARS-CoV2-induced disease. We will also test whether genetic variation in these pathways affects disease outcome or virus-induced immunity. This effort will be further enhanced by a collaboration with Drs. Gary Nolan and Richard Ulevitch (U19AI100627), which will allow us to test whether these genes/pathways are activated during SARS-CoV-2 infection in humans. Therefore, the proposed studies, which fall within the scope or the parent grant U19AI100625, achieve three critical research goals by: 1) testing the role of NLRP3 and related pathways in driving SARS-CoV-2 disease pathogenesis, 2) testing whether genetic variation in these pathways affects SARS-CoV-2-induced inflammatory responses or adaptive immunity, and 3) developing novel mouse models that reproduce key features of COVID-19 disease pathogenesis and inflammation.
SARS-CoV-2 正在引发一场史无前例的大流行,可能导致数百万人死亡,造成毁灭性的打击 大约 10% 的 SARS-CoV-2 感染会导致 COVID-19。 越来越多的证据表明,肺炎会发展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。 表明宿主炎症反应在导致严重疾病结果中发挥着重要作用。 了解 SARS-CoV-2 如何与宿主炎症反应相互作用以驱动 COVID-19 至关重要 最近的研究表明,蝙蝠是 2b 类冠状病毒的天然宿主。 SARS-CoV-2 抑制了 NLRP3 功能,这可能允许这些病毒感染蝙蝠而不引起 这表明 NLRP3 或其他 NLR 炎症小体可能在 SARS-CoV-2 诱导的炎症中发挥重要作用,从而驱动病毒诱导的呼吸道病理学。 人类的通路也具有多态性,这提出了 NLR 基因网络中遗传变异的可能性 可能会导致 SARS-CoV-2 易感性的变化,因此,我们建议利用我们的优势。 研究团队在 SARS-CoV-2 发病机制和小鼠遗传学方面的独特能力可以直接测试是否 我们还将测试 NLRP3 或其他 NLR 炎性体途径导致 SARS-CoV2 诱发的疾病。 这些途径的遗传变异是否会影响疾病结果或病毒诱导的免疫力。 与 Gary Nolan 和 Richard Ulevitch (U19AI100627) 博士的合作进一步增强,这将 让我们能够测试这些基因/通路在人类感染 SARS-CoV-2 期间是否被激活。 拟议的研究属于父资助U19AI100625的范围,实现了三项关键研究 通过以下方式实现目标:1) 测试 NLRP3 和相关通路在驱动 SARS-CoV-2 疾病发病机制中的作用,2) 测试这些通路中的遗传变异是否影响 SARS-CoV-2 诱导的炎症反应或 适应性免疫,3) 开发重现 COVID-19 疾病关键特征的新型小鼠模型 发病机制和炎症。

项目成果

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