ＡＢＣＡ１の分解機構を創薬標的とする新規動脈硬化治療法の開発

针对ABCA1降解机制开发动脉硬化治疗新方法

• 批准号: 16J09012
• 负责人: 勝部 彬
• 金额: $ 0.83万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2016-04-22 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16J09012/
• 关键词: コレステロール; LDLR; 転写因子; ユビキチンリガーゼ; 動脈硬化症; HDL; ABCA1; 細胞内トラッフィッキング; タンパク質の翻訳後修飾

コレステロール(Ch)は生体膜を構成する、細胞の機能維持に必須の生体分子である。細胞は細胞内Chの枯渇を防ぐため、Chセンサーとして働くSCAP-SREBP2経路を有する。過去の報告から、本経路以外にも細胞内Ch量を感知し、LDLRの転写制御に働く機構の存在が推察されるが、その分子実体は明らかになっていない。申請者はHECT type E3 ubiquitin ligaseの一種であるITCHと、ABCA1をはじめとしたCh関連遺伝子の関係性について研究を進めている。その過程において、ITCHの発現抑制下において、SREBP2非依存的にLDLRの発現が誘導される可能性を見出した。本知見を活用し、申請者はSREBP2非依存的なLDLR発現制御機構の同定を目指した研究を実施した。in silico解析、in vitro解析を駆使し、当該機構の詳細を検証した結果、SCAP-SREBP2経路とは異なるLDLRの転写制御機構としてITCH-JUN経路の存在が示唆された。細胞内脂質量依存的にJUNはLDLRのエンハンサー領域に結合し、LDLRの発現量を調節していると考えられる。今後は本経路の生理学的意義を検証すべく、組織特異的JUN欠損マウスやLDLR遺伝子編集細胞を用いた解析を実施する予定である。

胆固醇（Ch）是构成生物膜的生物分子，对于维持细胞功能至关重要。细胞具有 SCAP-SREBP2 通路，可充当 Ch 传感器以防止细胞内 Ch 耗尽。从过去的报道中，推测除了该途径之外，还有一种机制可以感知细胞内Ch的量并控制LDLR的转录，但其分子实体尚未阐明。申请人正在研究ITCH（一种HECT型E3泛素连接酶）与包括ABCA1在内的Ch相关基因之间的关系。在此过程中，我们发现在ITCH表达的抑制下，LDLR的表达可能以不依赖于SREBP2的方式被诱导。利用该知识，申请人进行了旨在鉴定不依赖于SREBP2的LDLR表达控制机制的研究。通过充分利用计算机分析和体外分析验证该机制的细节，结果表明ITCH-JUN途径作为与SCAP-SREBP2途径不同的LDLR转录控制机制而存在。据认为，JUN以依赖于细胞内脂质量的方式与LDLR的增强子区域结合，并调节LDLR的表达水平。未来，我们计划使用组织特异性JUN缺陷小鼠和LDLR基因编辑细胞进行分析，以验证该通路的生理意义。

项目成果

Pim-1L Protects Cell Surface-Resident ABCA1 From Lysosomal Degradation in Hepatocytes and Thereby Regulates Plasma High-Density Lipoprotein Level.

Pim-1L 保护细胞表面驻留的 ABCA1 免受肝细胞溶酶体降解，从而调节血浆高密度脂蛋白水平。

• DOI: 10.1161/atvbaha.116.308472
• 发表时间: 2016
• 作者: Katsube A; Hayashi H; Kusuhara H.
• 通讯作者: Kusuhara H.

細胞膜に局在するABCA1の分解機構の解析

ABCA1定位于细胞膜的降解机制分析

• 发表时间: 2016
• 作者: 勝部彬