Project 2: Coordinate regulation of liver energy balance by PPARalpha/SRC-1 and FXR/SRC-2

项目2：PPARα/SRC-1和FXR/SRC-2协调调节肝脏能量平衡

• 批准号: 10153761
• 负责人: DAVID D MOORE
• 金额: $ 35.66万
• 依托单位: BAYLOR COLLEGE OF MEDICINE
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2018-07-01 至 2023-04-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10153761
• 关键词: Adipose tissue; Agonist; Albumins; Autophagocytosis; Bile Acids; Binding; Blood Coagulation Factor; Brain; Carbohydrates; Complement; Complex; Drug usage; Enterohepatic Circulation; Family; Fasting; Fatty Acids; Fibrates; Genes; Genetic Transcription; Gluconeogenesis; Goals; Hepatic; Hepatocyte; Homebound Persons; Homeostasis; Human; In Vitro; Individual; Knockout Mice; Ligands; Lipids; Liver; Mass Spectrum Analysis; Mediating; Mediator of activation protein; Metabolic; Metabolic Pathway; Metabolic syndrome; Metabolism; Monkeys; Mus; Nuclear Receptors; Nutrient; Output; PPAR alpha; Pathway interactions; Pharmaceutical Preparations; Production; Proteins; Proteomics; RXR; Regulation; Repression; Response Elements; Role; Serum; Site; Structure; System; Testing; Therapeutic Effect; Transcription Coactivator; Transcription Repressor; absorption; base; cholestatic liver disease; energy balance; fatty acid oxidation; feeding; genome-wide; glucose uptake; in vivo; insight; lipid biosynthesis; liver function; member; metabolomics; nuclear receptor coactivator 1; programs; receptor; recruit; response; transcriptomics

Project 2 -­ Project Summary    The  primary  goal  of  this  project  is  to  elucidate  the  roles  of  the  nuclear  receptors  PPARα  and  FXR,  and  the  coregulators SRC-­1 and SRC-­2, in the overall control of energy balance in the liver. PPARα is activated in the  fasted state, promoting fatty acid oxidation and gluconeogenesis. FXR is activated in the fed state and represses  gluconeogenesis. Transcriptional functions of PPARα and FXR are mediated by the SRC family of coactivators,  and the members of this Program Project team have shown that SRC-­1 and SRC-­2 are also central regulators  of  liver  energy  balance.  SRC-­2  promotes  hepatic  fed  state  functions,  including  glucose  uptake  and  lipid  absorption,  and  SRC-­2  activity  is  inhibited  in  the  fasted  state.  In  contrast,  SRC-­1  is  induced  by  fasting  and  is  essential  for  activation  of  gluconeogenesis  in  the  fasted  state.  We  have  recently  shown  that  PPARα  and  FXR  coordinately  regulate  another  fundamental  nutrient  response  in  the  liver,  autophagy,  via  mutually  antagonistic  effects  of  induction  and  repression.  Our  preliminary  results  identify  the  hepatic  secretome  as  another,  quite  unexpected  potential  target  for  complementary  control  of  liver  energy  balance.  Secretion  is  a  very  energy  intensive  function  of  the  liver,  and  we  have  evidence  that  FXR  activates  the  hepatic  secretome,  while  PPARα  represses it. Based on these results, our overall hypothesis is that PPARα, in concert with SRC-­1, and FXR, in  concert with SRC-­2, regulate broad pathways of energy utilization and production in the liver to maintain energy  balance. We propose 3 aims to critically test this hypothesis and explore the mechanistic basis for these effects.  1.  Complete  the  genome  wide  cistromic,  transcriptomic,  proteomic  and  metabolomic  profiling  of  the  roles  of  PPARα  and  FXR  in  the  fed  and  fasted  liver.  2.  Define  the  role  of  SRC-­1,  SRC-­2  and  NCoR  in  the  opposing  effects of PPARα and FXR in vivo. 3. Define the structural and functional basis for the conversion of FXR/RXR  heterodimers from ligand dependent transcriptional activators on IR-­1 sites to ligand dependent transcriptional  repressors on DR-­1 sites, and define the coregulators associated with both.

项目2-项目摘要   该项目的主要目标是阐明核接收器PPARα和FXR的作用，以及 COREGULATORS SRC-1和SRC-2在肝脏能量平衡的总体控制中。 PPARα在 禁食状态，促进脂肪酸氧化和糖异生。 FXR在美联储状态中被激活，并反映 谷氨酸生成。 PPARα和FXR的转录函数是由SRC共激活因子家族介导的， 该计划项目团队的成员表明，SRC-1和SRC-2也是中央监管机构 肝脏能量平衡。 SRC-2促进肝脏喂养状态功能，包括葡萄糖摄取和脂质 在禁食状态下抑制抽象和SRC-2活性。相反，SRC-1是由禁食诱导的，IS 在禁食状态下激活糖异生必不可少的。我们最近表明PPARα和FXR 通过相互拮抗作用，协调调节肝脏自噬中的另一种基本营养反应 诱导和反射的影响。我们的初步结果将肝脏分泌组确定为另一个 完全控制肝能量平衡的意外潜在目标。分泌是一种能量 肝脏的密集功能，我们有证据表明FXR激活肝分泌组，而PPARα 压抑它。基于这些结果，我们的总体假设是，PPARα与SRC-1和FXR一致 与SRC-2合作，调节肝脏中能量利用和生产的广泛途径以维持能量 平衡。我们提出3个旨在批判性检验这一假设并探索这些效果的机械基础的目的。 1。完成基因组宽性毛虫，转录组，蛋白质组学和代谢组分析的作用 美联储和禁食的肝脏中的PPARα和FXR。 2。定义SRC-1，SRC-2和NCOR在相对中的作用 PPARα和FXR在体内的影响。 3。定义fxr/rxr转换的结构和功能性巴西 来自IR-1位点上配体依赖性转录激活剂的异二聚体到配体依赖性转录 DR-1站点上的阻遏物，并定义与两者相关的核心节目。