栄養応答シグナル mTOR複合体2 を介した新規リソソーム活性制御機構の解明

阐明营养反应信号 mTOR 复合物 2 介导的新型溶酶体活性控制机制

• 批准号: 22KJ2350
• 负责人: 小川 麻衣子 (2022-2023)
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Waseda University (2023)The University of Tokushima (2020-2022)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-06-29 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ2350/
• 关键词: エンドサイトーシス-リソソーム分解経路; mTORC2; GATA3; ポリフェノール; マクロファージ; イソラムネチン

エンドサイトーシス-リソソーム分解経路は、細胞外の異常分子を除去する重要な機構である。これまでの研究により、食品由来ポリフェノール化合物であるイソラムネチンが、マクロファージ様細胞株において本分解経路を亢進することを明らかにしている。また、イソラムネチンの作用機序を解析したところ、本分解経路を制御する新規な機構として mTORC2-GATA3 経路が明らかとなっている。エンドサイトーシス-リソソーム分解経路は、① 細胞外からの基質の取り込み、② リソソームへの基質の輸送、③ リソソームにおける基質の分解という複数のステップを経て進行する。そこで、イソラムネチンがいずれかのステップに作用すると予想し、それぞれ検討を行った。その結果、イソラムネチンを処理した細胞において、① 細胞外からの基質の取り込み、③ リソソームにおける基質の分解には変化が認められなかった一方で、初期エンドソームおよび後期エンドソームの顕著な増加が認められ、イソラムネチンは② リソソームへの基質の輸送ステップを亢進することが示唆された。これまで、本分解経路を亢進させる戦略として、細胞外からの基質の取り込みやリソソーム機能をターゲットとした研究が多く行われてきたが、本研究成果は、mTORC2-GATA3 経路によるエンドソームの輸送制御が本分解経路の亢進に対する有用なターゲットとなり得ること示唆しており、食を介した新たな疾病予防戦略の提案に繋がるものと考えている。

内吞作用-溶酶体降解途径是清除异常细胞外分子的重要机制。先前的研究表明，异鼠李素（一种源自食物的多酚化合物）可以增强巨噬细胞样细胞系中的这种降解途径。此外，对异鼠李素作用机制的分析表明，mTORC2-GATA3途径是控制该降解途径的新机制。内吞作用-溶酶体降解途径通过多个步骤进行：（1）从细胞外摄取底物，（2）将底物转运至溶酶体，以及（3）溶酶体中的底物降解。因此，我们预测异鼠李素将作用于其中一个步骤，并研究了每个步骤。结果，在用异鼠李素处理的细胞中，虽然（1）从细胞外摄取底物和（3）溶酶体中的底物降解没有观察到变化，但观察到早期内体和晚期内体显着增加，并且异鼠李素有人认为，②增强了底物向溶酶体的转运步骤。到目前为止，许多研究都将细胞外底物的摄取和溶酶体功能作为增强这种降解途径的策略，但这项研究的结果表明，mTORC2-GATA3途径对内体运输的控制是这表明它可能是激活这种降解途径的有用目标，我们相信它将导致提出新的食物介导的疾病预防策略。

项目成果

イソラムネチンによるエンドソーム成熟過程の亢進を介した異常分子除去作用

异鼠李素通过增强内体成熟过程去除异常分子

• 发表时间: 2020
• 作者: 清水真祐子;大曲勝久;常山幸一;坂井 麻衣子，大西 康太，春本 恵里花，増田 真志，大南 博和，奥村 仙示，板倉 英祐，原 太一，竹谷 豊
• 通讯作者: 坂井 麻衣子，大西 康太，春本 恵里花，増田 真志，大南 博和，奥村 仙示，板倉 英祐，原 太一，竹谷 豊

栄養素応答シグナルmTORC2を介したリソソーム活性制御機構の解明

阐明营养反应信号 mTORC2 介导的溶酶体活性控制机制

• 发表时间: 2020
• 作者: 坂井麻衣子;大西康太;増田真志;大南博和;奥村仙示;原太一;竹谷豊
• 通讯作者: 竹谷豊

リソソーム分解系を亢進する食品成分の探索とその作用機序解析

寻找增强溶酶体降解系统的食物成分并分析其作用机制

• 发表时间: 2021
• 作者: 大西 康太;坂井 麻衣子;増田 真志;大南 博和;奥村 仙示;大橋 一登;板倉 英祐;堀川 一樹;米村 重信;岩﨑 有作;原 太一;竹谷 豊
• 通讯作者: 竹谷 豊

Isorhamnetin, a 3’-methoxylated flavonol, enhances the lysosomal proteolysis in J774.1 murine macrophages in a TFEB-independent manner.

• DOI: 10.1080/09168451.2020.1727309
• 发表时间: 2020-02
• 期刊: Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry
• 作者: Maiko Sakai;K. Ohnishi;Masashi Masuda;Hirokazu Ohminami;H. Yamanaka-Okumura;Taichi Hara;Y. Taketani

Mφ における異常タンパク質分解を促進するイソラムネチンの作用機序解析

异鼠李素促进Mφ蛋白异常降解的机制分析

• 发表时间: 2020
• 作者: FURIHATA Rika;KUWABARA Miki;OBA Koji;WATANABE Kazuhiro;TAKANO Nao;NAGAMINE Noritoshi;MARUYAMA Yoko;ITO Nobuhiro;WATANABE Izumi;TSUBONO Kenjiro;IKEDA Chikako;SAKAMOTO Junichi;坂井 麻衣子，大西 康太，増田 真志，大南 博和，奥村 仙示，板倉 英祐，原 太一，竹谷 豊
• 通讯作者: 坂井 麻衣子，大西 康太，増田 真志，大南 博和，奥村 仙示，板倉 英祐，原 太一，竹谷 豊