極長鎖脂肪酸産生制御機構の解析

超长链脂肪酸生产控制机制分析

• 批准号: 13J00744
• 负责人: 永沼 達郎
• 金额: $ 1.73万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2013
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2013-04-01 至 2016-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13J00744/
• 关键词: ALDH3A2; シェーグレン・ラルソン症候群; 脂肪族アルデヒド; スフィンゴ脂質; アシルセラミド; ケラチノサイト; 魚鱗癬; 極長鎖脂肪酸; ELOVL; 脂質生化学

昨年度に続き脂肪族アルデヒド脱水素酵素 (FALDH) Aldh3a2 ノックアウトマウス (A2 KO) の解析を行った。昨年度までに，A2 KO のケラチノサイト (KOKera) では総 FLADH 活性が大きく低下し，細胞増殖が亢進していることを明らかにしていた。本年度は，増殖亢進の分子メカニズムを探り，酸化ストレス応答の亢進が KOKera の増殖亢進に関与する可能性を示唆した。また，A2 KO マウスは正常時では皮膚バリア機能に異常を生じないが，アセトンで角質を傷害した際の皮膚バリアが弱いことを見出した。さらに，皮膚バリアの回復が遅れることも明らかにした。以上より，シェーグレン・ラルソン症候群の皮膚病態メカニズムについての知見を得た。また，KOKera ではジヒドロスフィンゴシンがエステル型グリセロ脂質へほとんど代謝されず，代わりにエーテル型グリセロ脂質に取り込まれることを昨年度までに明らかにしていた。本年度はこの結果を定量的に評価するため，KOKera を重水素ラベルスフィンゴシン (d7-Sph) でラベルし，代謝物を LC-MS/MS で定量した。その結果，d7-Sph からエステル型グリセロ脂質であるホスファチジルコリン及びホスファチジルエタノールアミンへの代謝は， KOKera でそれぞれ野生型の 17.9 %， 6.9 % であった一方，エーテル型グリセロ脂質であるプラズマニル／プラズメニルコリン及びプラズマニル／プラズメニルエタノールアミンへの代謝はそれぞれ 10.4 倍，22.2 倍であった。さらに今年度は，マウスの肝臓及び表皮におけるアルデヒド（ヘキサデカナール，トランス-2-ヘキサデセナール）量を LC-MS/MS によって定量し，肝臓に比べて表皮ではアルデヒド量が高い事を明らかにした。以上の結果をJBCに投稿し4月に受理された。

去年之后，分析了分析醛醛脱氢酶（FALDH）ALDH3A2敲除小鼠（A2 KO）。到去年，A2 KO的角质形成细胞（Kokera）表明，弗拉德的总活性大大降低，细胞增殖得到了增强。今年，我们探讨了分子分子增长的分子机制，这表明氧化应激反应的增加可能与Kokera的生长有关。此外，A2 KO小鼠在正常时期的皮肤屏障功能中没有任何异常，但是发现丙酮中角蛋白受伤时的皮肤屏障较弱。他还透露，皮肤屏障的恢复被推迟了。从上面，我获得了有关Shaglen Larson综合征的皮肤状况机制的知识。 Kokera在去年还宣布，二氢磷酸氨酸很少被代谢为酯-Type甘油脂质，而是将其掺入Ether -type Glycero脂质中。在这个财政年度，Kokera用重水标签填充（D7-SPH）标记，并用LC-MS/MS定量代谢物。结果，从D7-SPH到霍斯二酰胆碱和霍斯脂酰乙醇胺的代谢是酯型甘油脂质的，分别为17.9％，6.9％的野生型Glycero脂质的脂质的脂质分别为plycero lipids 。此外，今年，通过LC-MS/MS对小鼠肝脏和表皮中的醛（六烷，变压器）的量进行了量，表明表皮比肝脏具有更高的醛。上述结果已发布给JBC，并于4月接受。

项目成果

Two modes of regulation of the fatty acid elongase ELOVL6 by the 3-ketoacyl-CoA reductase KAR in the fatty acid elongation cycle.

• DOI: 10.1371/journal.pone.0101823
• 发表时间: 2014
• 期刊: PloS one
• 影响因子: 3.7
• 作者: Naganuma T;Kihara A
• 通讯作者: Kihara A

The condensation reaction by the fatty acid elongase ELOVL6 is stimulated by the following reduction reaction by KAR in fatty acid elongation cycle

脂肪酸延伸循环中 KAR 的以下还原反应刺激脂肪酸延伸酶 ELOVL6 的缩合反应

• 发表时间: 2014
• 作者: 永沼達郎;木原章雄
• 通讯作者: 木原章雄

Phytosphingosine is a source of odd-numbered fatty acids via a novel pathway involving the MPO1 gene.

植物鞘氨醇是通过涉及 MPO1 基因的新途径产生奇数脂肪酸的来源。

• 发表时间: 2015
• 作者: Kondo N;Ohno Y;Yamagata M;Naganuma T;Kihara A
• 通讯作者: Kihara A

長鎖塩基の吸収と代謝の分子メカニズム

长链碱基吸收和代谢的分子机制

• 发表时间: 2014
• 作者: Fumiaki Shima;Manami Shudo;Takami Akagi;Mitsuru Akashi;Naohi Eguchi;間瀬 謙太朗;近藤菜月，成田智美，大野祐介，永沼達郎，木原章雄
• 通讯作者: 近藤菜月，成田智美，大野祐介，永沼達郎，木原章雄

シェーグレン・ラルソン症候群原因遺伝子Aldh3a2の欠損はマウスケラチノサイトにおいて細胞増殖の亢進とアシルセラミド量の低下を引き起こす

Aldh3a2（导致干燥综合征的基因）的缺失会导致小鼠角质形成细胞中的细胞增殖增加和酰基神经酰胺含量减少。

• 发表时间: 2014
• 作者: 永沼達郎;高木秀侑;金武司;北村拓也;佐々貴之;木原章雄
• 通讯作者: 木原章雄