膵癌間質相互作用に寄与する膵星細胞の同定と特異的分子標的治療の開発

鉴定有助于胰腺癌基质相互作用的胰腺星状细胞并开发特定的分子靶向治疗

• 批准号: 13J03692
• 负责人: 進藤 幸治
• 金额: $ 1.32万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2013
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2013-04-01 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13J03692/
• 关键词: Podoplanin; IPMN; 浸潤膵臓癌; 癌間質相互作用; 癌関連線維芽細胞; ポドプラニン; 膵星細胞; 膵浸潤癌

リンパ管内皮マーカーのD2-40(Podoplanin)に注目し、当教室で樹立した膵星細胞を癌関連線維芽細胞(Cancer Associated Fibroblast: CAF)として用いた解析により、Podoplaninを発現しているCAFが、浸潤膵臓癌の悪性化に寄与していており、非常に有効な治療ターゲットとなる可能性があることが示唆された。それに引き続き、膵臓の前癌病変のひとつである膵管内乳頭粘液腫瘍(Intraductal papillary-mucinous neoplasm： IPMN)に注目して癌間質相互作用についての研究を行った。IPMNはadenoma-carcinoma sequenceが提唱されている腫瘍で、その手術適応やfollow-upの流れについて調査、議論がなされており、2012年にIPMN managementについての国際ガイドラインが改訂された。ガイドラインにて、諸検査上の”worrisome features”の一つとしてIPMNの壁肥厚があげられいる。これに着目して病理学的な壁の厚さとPodoplaninにより染色される壁の厚さ、さらに浸潤癌となった場合のCAF中のPodoplanin発現を膵臓癌と同様に調査した。結果として、adenoma-carcinoma sequenceに従って壁肥厚は増強し、それに伴いPodoplaninに染色される壁肥厚も増強されていた。さらに浸潤癌となった場合、間質CAF中のPodoplanin発現細胞の増加は、予後不良因子であった。IPMNにおいても癌間質相互作用が存在し、さらに前癌病変の時点から上皮-間質間での相互作用が始まっている可能性が示唆された。この所見は、膵臓癌において、初期の段階からPodoplaninを発現する線維芽細胞をも標的とする治療の有効性の証明として、非常に重要である。

CAF专注于D2-40（Podoplanin），淋巴管标记，通过分析该教室中与癌症相关的成纤维细胞（CAF）的胰腺细胞（CAF）来表达podoplanin。非常有效的治疗目标。此后，我们专注于胰腺癌病变之一的胰腺乳头状乳头状粘液（IPMN）的癌症相互联系。 IPMN是由腺瘤 - 癌序列提出的肿瘤，已经对其手术适应症和随访流进行了研究和讨论，并在2012年修改了IPMN管理的国际指南。在该指南中，IPMN的壁肥大是各种测试中的“令人担忧的特征”之一。为此，我们研究了病理性壁的厚度，podoplanin染色的壁的厚度以及在浸润癌症的情况下CAF中的Podoplanin表达。结果，根据腺瘤癌序列增强了壁肥大，并且还增强了由Podoplanin染色的壁增厚。在发生浸润癌的情况下，间质CAF中podoplanin表达细胞的增加是一个不良的预后因素。有人提出，IPMN也具有癌症的相互联系，并且从先前的癌症病变开始时，上皮和间质之间的相互作用可能已经开始相互作用。这一发现在胰腺癌中非常重要，这是针对早期阶段表达podoplanin的成纤维细胞的治疗证明。

项目成果

CD166/ALCAM expression is characteristic of tumorigenicity and invasive and migratory activities of pancreatic cancer cells.

• DOI: 10.1371/journal.pone.0107247
• 发表时间: 2014
• 期刊: PloS one
• 影响因子: 3.7
• 作者: Fujiwara K;Ohuchida K;Sada M;Horioka K;Ulrich CD 3rd;Shindo K;Ohtsuka T;Takahata S;Mizumoto K;Oda Y;Tanaka M
• 通讯作者: Tanaka M

Pathological wall thickness of intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas is a predictor of malignancy, and st romal podoplanin expression is a poor prognostic indicator

胰腺导管内乳头状粘液性肿瘤的病理壁厚度是恶性肿瘤的预测因子，基质足平蛋白表达是不良预后指标

• 发表时间: 2013
• 作者: 青木 淑恵;是津 信行;山本 剛久;南部 宏暢;齋藤 永宏;Koji Shindo
• 通讯作者: Koji Shindo