表皮ケラチノサイトヒスタミンH4受容体を介する新たな掻痒発現機序

表皮角质形成细胞组胺H4受体介导瘙痒的新机制

• 批准号: 13J02734
• 负责人: 諏訪 映里子
• 金额: $ 0.58万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2013
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2013 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13J02734/
• 关键词: ヒスタミンH4受容体; ケラチノサイト; 掻痒

難治性皮膚疾患の多くは掻痒を主訴とし、症状の増悪に深く関与している。ヒスタミンH4受容体は、免疫・アレルギー反応へ関与するとされ、さらに掻痒反応への関与が強く示唆されている。これまでに我々は、ヒスタミン及びサブスタンスPで誘発した急性掻痒モデルマウスにおいて、H4受容体拮抗薬が有意に掻痒反応を抑制し、アトピー様慢性掻痒モデルマウスにおいても、H4受容体拮抗薬が有意な抗掻痒および皮膚炎改善作用を有することを見出した。さらに、ヒト表皮組織を用いた検討により、表皮上層の分化したケラチノサイトが、表皮下層の未分化ケラチノサイトに比較してH4受容体を強く発現している事を見出した。そこで本研究では、表皮ケラチノサイトのヒスタミンH4受容体を介する掻痒性皮膚疾患病態形成における役割を明らかにすることを目的に検討を行った。ヒト表皮株化ケラチノサイトHaCaT及び正常ヒト表皮ケラチノサイト(NHEK)において、分化誘導に伴うH4受容体の発現増加が確認できた。さらに同細胞を用い、ヒスタミン及びTNF-α刺激による皮膚炎類似培養系を構築し、ケラチノサイトの炎症性サイトカイン産生におけるH4受容体の役割を検討した。その結果、H4受容体拮抗薬JNJ7777120は炎症性サイトカイン産生抑制作用を示し、一方H4受容体作動薬4-methylhistamineは炎症性サイトカイン産生を増強することを明らかにした。以上、本研究において得られた知見により、アトピー性皮膚炎を含む炎症性皮膚疾患において、表皮ケラチノサイトに発現するH4受容体が病態形成に何らかの役割を演じている可能性が示唆された。本研究により、現在有効な治療薬の少ない難治性掻痒性疾患において、H4受容体拮抗薬が新たな掻痒治療薬のシーズとなり得る可能性を示すことができた。

许多顽固性皮肤病都以瘙痒为主诉，并与症状的恶化密切相关。据说组胺 H4 受体与免疫和过敏反应有关，并且也被强烈认为与瘙痒反应有关。迄今为止，我们发现H4受体拮抗剂显着抑制组胺和P物质诱导的急性瘙痒模型小鼠的瘙痒反应，并且发现H4受体拮抗剂显着抑制特应性慢性瘙痒模型小鼠的瘙痒反应。 - 改善瘙痒和皮炎的效果。此外，在使用人表皮组织的研究中，我们发现上表皮层中的分化角质形成细胞比下表皮层中的未分化角质形成细胞更强烈地表达H4受体。在本研究中，我们旨在阐明表皮角质形成细胞中的组胺 H4 受体在瘙痒性皮肤病发病机制中的作用。在人表皮角质形成细胞系HaCaT和正常人表皮角质形成细胞(NHEK)中，证实H4受体的表达增加并诱导分化。此外，使用相同的细胞，我们构建了由组胺和TNF-α刺激的皮炎样培养系统，并研究了H4受体在角质形成细胞产生炎症细胞因子中的作用。结果显示，H4受体拮抗剂JNJ7777120抑制炎症细胞因子的产生，而H4受体激动剂4-甲基组胺则增强炎症细胞因子的产生。本研究的结果表明，表皮角质形成细胞中表达的 H4 受体可能在包括特应性皮炎在内的炎症性皮肤病的发病机制中发挥作用。通过这项研究，我们能够证明 H4 受体拮抗剂可以作为一种新的止痒药物的种子，用于治疗目前几乎没有有效治疗方法的顽固性瘙痒性疾病。

项目成果

ヒスタミンH4受容体をターゲットとした新たな難治性掻痒に関する研究

靶向组胺H4受体的新型难治性瘙痒症研究

• 发表时间: 2013
• 作者: 佐藤史織;山浦克典;諏訪映里子;上野光一
• 通讯作者: 上野光一

Increased expression of the histamine H4 receptor following differentiation and mediation of the H4 receptor on interleukin-8 mRNA expressio n in HaCaT keratinocytes

HaCaT 角质形成细胞中 H4 受体分化和介导白细胞介素 8 mRNA 表达后，组胺 H4 受体表达增加

• DOI: 10.1111/exd.12313
• 发表时间: 2014
• 期刊: Experimental Dermatology
• 影响因子: 3.6
• 作者: Eriko Suwa;Katsunori Yamaura;Shiori Sato;Koichi Ueno
• 通讯作者: Koichi Ueno