エンドサイトーシス制御破綻による腫瘍悪性化の遺伝学的解析

由于内吞作用控制破坏而导致的肿瘤恶性肿瘤的遗传分析

• 批准号: 13J04073
• 负责人: 瀧野 恭子
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Kobe University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2013
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2013-04-01 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13J04073/
• 关键词: エンドサイトーシス; ガン; Rab5; Hippo経路; 細胞間相互作用; 細胞増殖; JNK経路; 細胞死; ショウジョウバェ

近年、がんの発生や進展にエンドサイトーシス制御破綻が重要な役割を果たす可能性が指摘されてきたが、そのメカニズムについては長らく不明であった。瀧野氏は、ショウジョウバエ上皮をモデル系とした遺伝学的スクリニーングによって、初期エンドソームの形成・機能に関わる低分子量Gタンパク質 rab5 遺伝子に変異をもつ細胞が周辺細胞に対して“細胞非自律的”に増殖能を付与することを明らかにした。また、rab5変異が駆動する細胞非自律的な増殖促進機構を遺伝学的に解析した結果、rab5 変異細胞は細胞膜上にEiger(TNF)とEGFRを蓄積してJNK経路と Ras 経路をそれぞれ活性化することを明らかにした。さらに、JNK経路とその下流のコンポーネントであるCdc42、Ras経路が協調してがん抑制経路 Hippo 経路を不活化し、その標的遺伝子 Unpaired（IL-6ホモログ分子）の発現が誘導されることで、周辺細胞の増殖が促進されることを明らかにした（Takino et al., Dev. Biol., 2014）。本研究は、エンドサイトーシス破綻が駆動するがん進展メカニズムの理解に貢献すると期待される。

近年来，有人指出，内吞作用控制的失败可能在癌症的发生和发展中起重要作用，但是这种机制的机制长期以来一直未知。 Takino透露，通过在果蝇上建模的遗传割伤，低分子量G蛋白Rab5基因中具有突变的细胞，该基因与早期内体的形成和功能有关，赋予了“细胞 - 诺富度”围绕细胞。此外，对由Rab5突变驱动的非自主细胞增殖促进机制的遗传分析表明，Rab5突变细胞在细胞膜上积累了Eiger（TNF）和EGFR，分别激活JNK和RAS途径。此外，据揭示了JNK途径及其下游组件CDC42和RAS途径与癌症抑制途径不活跃，及其靶基因不合格（IL-6同源分子）的表达促进了周围细胞的繁殖（Takino et al。预计这项研究将有助于理解内吞作用崩溃驱动的癌症进展机制。

项目成果

エンドサイトーシス制御破綻による非自律的な細胞増殖制御機構の遺伝学的解析

内吞调节破坏导致的非自主细胞增殖控制机制的遗传分析

• 发表时间: 2013
• 作者: 瀧野 恭子;大澤 志津江;井垣 達吏
• 通讯作者: 井垣 達吏

エンドサイトーシス制御破綻が引き起こすアポトーシス誘導性増殖の分子基盤

内吞调节破坏引起细胞凋亡诱导增殖的分子基础

• 发表时间: 2014
• 作者: 瀧野 恭子;大澤 志津江;井垣 達吏
• 通讯作者: 井垣 達吏

エンドサイトーシス制御破綻が駆動する細胞非自律的な増殖制御機構

内吞调节破坏驱动的细胞非自主生长控制机制

• 发表时间: 2014
• 作者: 瀧野 恭子;大澤 志津江;井垣 達吏
• 通讯作者: 井垣 達吏