アルコール性心筋障害へのオートファジーの関与

自噬参与酒精性心肌损伤

基本信息

批准号：
13J08099
负责人：
則竹香菜子
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2013
资助国家：
日本
起止时间：
2013-04-01 至 2015-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究は、アルコールによる心筋障害の分子機構を明らかにすることを目的としている。エタノールを曝露したマウス心房筋由来細胞株HL-1細胞において、アポトーシスおよびギャップ結合構成タンパク質Cx43のリソソームでの分解が誘導されることを明らかにした。ギャップ結合阻害剤によってエタノール誘発性のアポトーシスが抑制されたことから、エタノールによるCx43分解とそれに伴うギャップ結合を介した細胞間情報伝達の抑制は、アポトーシスの誘導を抑え心筋の恒常性維持に寄与していると考えられた。心筋細胞はギャップ結合、デスモソーム、アドヘレンスジャンクションの3つの細胞間接着装置により連結している。エタノールにより、Cx43と同様にデスモグレイン（デスモソーム構成タンパク質）およびN-カドヘリン（アドヘレンスジャンクション構成タンパク質）の発現が低下し、細胞間接着が障害されていることを明らかにした。また、デスモソームおよびアドヘレンスジャンクションには中間径フィラメント・アクチンフィラメントが結合しており、エタノールを曝露した心筋細胞では、これらの細胞骨格も変性している様子が観察された。細胞間接着などの物理環境を感知して細胞増殖を制御するHippo経路の関与について検討した結果、エタノール曝露によってHippo経路が抑制されることを明らかにした。アルコールによる心筋障害に関わる新規のシグナル経路として、細胞内外の物理的刺激に応答し、細胞増殖や細胞死を制御するHippo経路が関与することを見出した。

这项研究旨在阐明酒精引起的心肌损伤的分子机制。我们已经表明，在乙醇暴露的小鼠心房肌肉衍生的细胞系HL-1细胞中诱导间隙结组成蛋白CX43的凋亡和溶酶体降解。由于间隙连接抑制剂抑制了乙醇诱导的凋亡，因此人们认为，乙醇对CX43的降解以及通过间隙连接通过间隙连接的抑制细胞间信号的抑制会抑制凋亡的诱导并有助于维持心肌稳态。心肌细胞由三种细胞间粘附器件连接：间隙连接，脱骨和依从性连接。乙醇降低了与CX43相似的Demoglein（Desmosoms组成蛋白）和N-钙粘蛋白（依从性结组成蛋白）的表达，这表明细胞间粘附受损。此外，中间细丝和肌动蛋白丝与脱骨和粘附连接处结合，并且观察到这些细胞骨架在暴露于乙醇的心肌细胞中也被退化。由于调查了河马途径的参与，该河马途径感知物理环境，例如细胞 - 细胞粘附并控制细胞的增殖，因此发现乙醇暴露抑制了河马途径。我们发现，涉及酒精诱导的心肌损伤的新型信号通路涉及河马途径，该途径对物理刺激和细胞外部反应，并调节细胞增殖和细胞死亡。