免疫グロブリンによる硬組織制御機構の解析

免疫球蛋白对硬组织的调控机制分析

基本信息

批准号：
13J40074
负责人：
小澤綾子
金额：
$ 2.53万
依托单位：
The University of Tokyo (2014-2016)Tokyo Medical and Dental University (2013)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2013
资助国家：
日本
起止时间：
2013-04-01 至 2017-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13J40074/
关键词：
免疫グロブリン免疫グロブリン受容体硬組織破骨細胞

项目摘要

我々の研究グループは、破骨細胞前駆細胞に発現するITAM分子、DAPと免疫グロブリン受容体（FcγR）が破骨細胞を制御することを明らかにした。しかし、炎症や免疫応答においても非常に重要であるFcγRの破骨細胞分化における意義は未だ不明である。一方、関節リウマチ等の自己免疫疾患だけでなく、意義未確定単クローン性免疫グロブリン血症においても骨粗鬆症が観察され、これらの疾患に共通する特徴は免疫グロブリンの高値である。そこで、免疫グロブリンやFcγRが破骨細胞分化機能に直接的、決定的に制御することを生体レベルで証明し、そのメカニズムを分子レベルで解明する。本研究は免疫グロブリンが関与する骨疾患を理解し、治療のための分子基盤を確立する上で重要である。これまで、マウスに存在するFcγRのうち抑制型FcγRIIBと活性型FcγRIIIが破骨細胞前駆細胞に優位に発現することを見出し、FcγRIIBおよびFcγRIIIそれぞれの欠損マウスの骨組織の解析を行った。その結果、両欠損マウスとも骨量の低下が見られたことから、FcγRIIB/FcγRIIIを介して破骨細胞分化が制御されていることが考えられた。本年度は、FcγRIIBとFcγRIIIの受容体であるIgGに注目した。FcγRIIB欠損成獣マウスの血清中にIgG免疫複合体が多量に含まれることを見出した。この免疫複合体をFcγRIIB欠損細胞に添加すると、破骨細胞分化は顕著に促進したことから、FcγRIIB欠損マウスにおける破骨細胞分化促進は血清中のIgG免疫複合体の効果であることが示唆された。そこで、FcγRIIB欠損マウスにIgG免疫複合体を全身投与した結果、破骨細胞分化の促進させる炎症性サイトカインを介さず、全身性の骨量低下を示した。これらのことから、IgG免疫複合体が破骨細胞分化を直接的に促進することが明らかとなった。

我们的研究小组表明，在破骨细胞前体细胞上表达的ITAM分子，DAP和免疫球蛋白受体（FCγR）调节破骨细胞。然而，FcγR在破骨细胞分化中的重要性（在炎症和免疫反应中也非常重要）尚不清楚。另一方面，骨质疏松症不仅在自身免疫性疾病（例如类风湿关节炎）中观察到，而且在单克隆免疫球蛋白血症中也观察到，这些疾病的常见特征是高水平的免疫球蛋白。因此，我们将在生物学水平上证明免疫球蛋白和FcγR直接和果断地调节破骨细胞分化功能，并在分子水平上阐明机制。这项研究对于理解涉及免疫球蛋白的骨骼疾病和建立分子治疗基础很重要。到目前为止，我们发现抑制性FcγRIIB和活性FcγRIII主要在小鼠中存在的FcγR中在破骨细胞前体细胞中主要表达，并且对FcγRIIB和FCγRIII缺乏小鼠的骨组织分析。结果，两只缺陷的小鼠均显示出骨骼量的降低，并且人们认为破骨细胞分化是通过FcγRIIB/FcγRIII控制的。今年，我们专注于IgG，即FcγRIIB和FcγRIII的受体。发现FcγRIIB缺陷的成年小鼠的血清含有大量的IgG免疫复合物。将这种免疫复合物添加到FcγRIIB缺陷型细胞中显着促进了破骨细胞的分化，这表明在FcγRIIB缺陷小鼠中促进破骨细胞分化是血清中IgG免疫复合物的作用。因此，对FcγRIIB缺陷型小鼠的IgG免疫复合物的全身给药显示出了全身性骨质丧失，而没有促进破骨细胞分化的炎性细胞因子的介导。这些发现表明，IgG免疫复合物直接促进破骨细胞分化。

项目成果

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Phosphoproteomic analysis of kinase-deficient mice reveals multiple TAK1 targets in osteoclast differentiation.

DOI：
10.1016/j.bbrc.2015.06.105
发表时间：
2015-08
期刊：
Biochemical and biophysical research communications
影响因子：
3.1
作者：
E. Sumiya;Takako Negishi-Koga;Y. Nagai;Ayako Suematsu;T. Suda;M. Shinohara;Kojiro Sato;H. Sanjo;S. Akira;H. Takayanagi
通讯作者：
E. Sumiya;Takako Negishi-Koga;Y. Nagai;Ayako Suematsu;T. Suda;M. Shinohara;Kojiro Sato;H. Sanjo;S. Akira;H. Takayanagi

東京大学医学系研究科免疫学高柳教室

高柳东京大学研究生院医学研究科免疫学系