骨髄異形成症候群におけるポリコーム群タンパク質の役割の検討

检查多梳蛋白在骨髓增生异常综合征中的作用

基本信息

批准号：
13J09414
负责人：
川畑公人
金额：
$ 2.76万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2013
资助国家：
日本
起止时间：
2013-04-01 至 2016-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

難治性血液腫瘍である骨髄異形成症候群におけるポリコーム群タンパクEZH2の役割を研究した。同腫瘍においてはEZH2の機能欠失型変異が認められる。レトロウィルスベクターを用いた遺伝子導入技術により疾患モデルマウスを作成した。その結果骨髄異形成症候群の発症進行において重要な腫瘍幹細胞の特定をすることができたと考えている。それらのマウスにおいて骨髄異形成症候群を発症させることたできた。発症マウスの骨髄腫瘍細胞は次のマウスに継代することが可能で、この系において骨髄異形成症候群の腫瘍幹細胞性が維持されていると考える。発症マウスの骨髄細胞を用いて遺伝子発現マイクロアレイ解析を行った。正常造血幹細胞の遺伝子であるATP結合カセットトランスポーター（以下ABCトランスポーター）がEZH2に直接制御されている事を発見した。この分子は他にも抗がん剤の薬剤耐性や、脂質代謝や尿酸の代謝、固形がんにおけるがん幹細胞の遺伝子であることが知られる。骨髄異形成症候群においてABCトランスポータがポリコームの制御を受けているとするのは世界に先駆けた発表となる。更に我々は臨床検体を解析し、その中でABCトランスポーター（特にABCG2）の発現が予後不良の骨髄異形成症候群で高いことを観察した。悪性腫瘍の公共データであるTCGAにおいてもABCG2は骨髄異形成症候群に特異的な高発現を示すことが分かった。またEZH2の変異がない症例でも、EZH2を標的とする変異を有する例においてABCG2が高くなることを発見し現在追加実験中である。この様な欠失型EZH2変異を用いてヒトの疾患に近い病態を再現できた。また最近ではこの続きのプロジェクトとして骨髄の間質が腫瘍のマウスにおいては改変されている所見を得ており今後のこの分野における発展を期待している。

研究了Polycomb基团蛋白EZH2在骨髓增生综合征（一种难治性血液学肿瘤）中的作用。在同一肿瘤中观察到EZH2中的缺乏型突变。疾病模型小鼠是使用逆转录病毒载体通过基因转移技术制备的。结果，我们认为能够鉴定出在骨髓增生综合征的发展中很重要的肿瘤干细胞。这些小鼠在这些小鼠中开发了骨髓增生性综合征。发作小鼠的骨髓手术细胞可以传递到下一只小鼠中，并且骨髓增生综合征的肿瘤干细胞特性被认为是在该系统中维持的。基因表达微阵列分析是使用发作小鼠的骨髓细胞进行的。我们发现ATP结合盒转运蛋白（ABC转运蛋白）是正常造血干细胞的基因，由EZH2直接调节。该分子也被称为对抗癌药物的耐药性，脂质代谢，尿酸代谢和癌症干细胞的耐药性。这是世界上第一个宣布ABC转运蛋白在骨髓增生综合征中受到Polycomb的控制。此外，我们分析了临床标本，并观察到ABC转运蛋白的表达（尤其是ABCG2）在骨髓增生综合征中很高，骨髓增生综合征的预后较差。还发现，ABCG2在TCGA中表现出对骨髓增生综合征的高表达，这是关于恶性肿瘤的公共数据。此外，即使在没有EZH2突变的情况下，靶向EZH2的突变的病例也增加了ABCG2，目前正在进行其他实验。这种缺失型EZH2突变用于复制类似于人类疾病的病理。最近，作为该项目的延续，我们发现在患有肿瘤的小鼠中，骨髓基质已经改变，我们希望在该领域的未来发展。

项目成果

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专著数量（0）

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会议论文数量（0）

专利数量（0）

Patient-Derived EZH2 Mutation Induces MDS-like Diseases with Derepressed ABCG2 Expression in Mice

患者源性 EZH2 突变可诱导小鼠出现 MDS 样疾病，并导致 ABCG2 表达降低

DOI：
发表时间：
2015
期刊：
影响因子：
0
作者：
Kimihito C Kawabata;Daichi Inoue;Jiro Kitaura;Yuka Harada;Susumu Goyama;Hironori Harada;Hiroyuki Aburatani;Toshio Kitamura,
通讯作者：
Toshio Kitamura,

Truncated Form EZH2 Mutation Promotes Myeloid Tumorigenesis in Mouse BMT Model via Upregulation of Tumor Stem Cell Genes,

截短型 EZH2 突变通过上调肿瘤干细胞基因促进小鼠 BMT 模型中的骨髓肿瘤发生，

DOI：
发表时间：
2015
期刊：
影响因子：
0
作者：
Kimihito C Kawabata;Daichi Inoue;Jiro Kitaura;Susumu Goyama;Hironori Harada;Toshio Kitamura,
通讯作者：
Toshio Kitamura,

Dominant-negative EZH2 in mouse BMT model promotes myeloid malignancy via regulation of tumor-initiating capacity in myeloid cells.

小鼠 BMT 模型中显性失活的 EZH2 通过调节髓系细胞的肿瘤启动能力促进髓系恶性肿瘤。

DOI：
发表时间：
2014
期刊：
影响因子：
0
作者：
Kimihito C Kawabata;Daichi Inoue;Jiro Kitaura;Hironori Harada;Toshio Kitamura;川畑　公人;川畑　公人;Kimihito C. Kawabata;川畑　公人;Kimihito C. Kawabata
通讯作者：
Kimihito C. Kawabata

Truncated Form EZH2 Mutation Promotes Myeloid Tumorigenesis in Mouse BMT Model via Upregulation of Tumor Stem Cell Markers

截短型 EZH2 突变通过上调肿瘤干细胞标志物促进小鼠 BMT 模型中的骨髓肿瘤发生