アルツハイマー病による認知機能障害に対する習慣的運動とドーパミン受容体の役割

习惯性运动和多巴胺受体在阿尔茨海默病引起的认知功能障碍中的作用

• 批准号: 22K11305
• 负责人: 落石 知世
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K11305/
• 关键词: アルツハイマー病; アミロイドβタンパク質; オリゴマー; トランスジェニックマウス; 習慣的運動; 行動解析

運動によって高齢者の認知機能が改善されることはよく知られている。アルツバイマー病（AD）患者でもこれは例外ではないことから、薬によるAD治療法が未だに確立しない中、習慣的な運動は新たな治療的介入の一環として注目を集めている。ADにおいてシナプス機能の低下はアミロイドβタンパク質（Aβ）のオリゴマーによって引き起こされることが示唆されている。本研究ではAβにGFPを融合することによりAβオリゴマーのみを形成する、Aβ-GFP融合タンパク質を脳内に発現させたADモデルマウス(Aβ-GFPマウス)を使用した。このモデルマウスは、老人斑の形成・神経原繊維変化・脳萎縮は起こらないが、老化とともにタウのリン酸化が亢進し、海馬の長期増強（LTP）が抑制され、スパインの数が減少し、生後２か月齢で既に記憶障害を呈することから、認知症発症初期のモデルとしてAβオリゴマーに起因して起こる様々な神経活動の変化を捉えることが可能である。そこで細胞内Aβオリゴマーが引き起こす認知機能障害が習慣的な運動によってどのように変化するのかを、神経の伝達効率に関連するシナプス領域のタンパク質にターゲットを絞って解析する。本年度は、これまで本研究で得られた、Aβ-GFPマウスの海馬で運動によって発現が変化する遺伝子群の中からドーパミン受容体に注目し、脳での発現変化を解析した。またAβ-GFP融合タンパク質と相互作用する可能性のあるタンパク質を質量分析法にて網羅的に解析した結果からドーパミン受容体の転写調節因子とAβの関連を解析した。

众所周知，运动可以提高老年人的认知功能。这也不是Alzbeimer疾病（AD），并且尚未确定基于药物的AD治疗，习惯运动吸引了人们的注意，这是新的治疗干预措施的一部分。已经提出，AD突触功能的下降是由淀粉样β蛋白（Aβ）的低聚物引起的。在这项研究中，使用了AD模型小鼠（Aβ-GFP小鼠），其中Aβ-GFP融合蛋白在大脑中表达，该蛋白仅通过融合GFP与Aβ形成Aβ低聚物。该模型鼠标不会形成老年斑块，神经原纤维的变化或脑萎缩，但是随着衰老，长期的海马增强（LTP）的增加，tau磷酸化增加了刺的数量，记忆障碍的数量和记忆障碍已经在两个月中存在，从而可以捕获各种神经活动的变化。因此，我们将分析因习惯运动引起的细胞内Aβ低聚物引起的认知功能障碍如何靶向与神经传递效率有关的突触区域中的蛋白质。今年，我们专注于来自基因中的多巴胺受体，这些基因改变了迄今为止在这项研究中获得的Aβ-GFP小鼠海马的表达，并分析了大脑表达的变化。此外，通过对蛋白质的全面分析，分析了多巴胺受体的转录调节剂与Aβ之间的关系，这些蛋白可能使用质谱法与Aβ-GFP融合蛋白相互作用。

项目成果

Cognitive impairment caused by intracellular amyloid β oligomers is ameliorated by voluntary exercise with a running wheel

细胞内β淀粉样蛋白寡聚体引起的认知障碍可通过跑步轮自愿锻炼得到改善

• 发表时间: 2022
• 作者: Tomoyo Ochiishi;Masami Kaku;Kazuyuki Kiyosue
• 通讯作者: Kazuyuki Kiyosue