薬剤耐性に挑む免疫療法と致死的突然変異生成法の併用による抗HIV療法の基盤研究

使用免疫疗法和致死突变相结合来挑战耐药性的抗艾滋病毒疗法的基础研究

• 批准号: 22K12245
• 负责人: 原田 耕治
• 金额: $ 2.25万
• 依托单位: Toyohashi University of Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K12245/
• 关键词: HIV; エイズ; 数理モデル; 変異原; 免疫チェックポイント阻害剤; コンピュータシミュレーション

現在HIV/エイズ医療においては、HIVの薬剤耐性化を回避できる治療法の実現が強く求められており、ウイルス自壊誘導による抗HIV-1療法(致 死的突然変異生成法)は有望です。その理由は、この治療法で薬剤に当たる核酸類似物(変異原)が、HIV RNA複製時にランダムに取り込まれる ことでHIV遺伝子を破壊するため、薬剤耐性化を起こしにくいからです。本研究では、変異原の耐性化に強い特長を生かしつつ、変異原に足りない抗ウイルス活性を補強 /増強するため「免疫チェックポイント阻害剤」との併用を提案・検討し、薬剤耐性化問題を克服する新規抗HIV- 1療法の実現に向けた基礎的研究を実施します。今年度は予備実験として、免疫チェックポイント阻害剤と変異原の働きを模したパラメータを導入し、HIV-1感染・複製過程を再現する試作モデルを構築しました。これらモデルのコンピュータシミュレーション実験により、HIVの治癒条件がこれら2つの薬剤の効用にどのように依存するかを検討しました。その結果、HIVの完治条件は、免疫チェックポイント阻害剤の効用によらず、変異原の効用にのみ依存することがわかりました。つまり、免疫チェックポイント阻害剤は、HIVが「完治状態」になるための条件に影響を与えなかったのです。一方、ウイルス産生感染細胞を減らす効果については、2剤併用療法の有効性を確認しました。コンピュータシミュレーション実験により、2剤を併用することで、変異原を単独で投与するよりも早く生産的感染細胞が減少することを明らかにしました。

目前，在HIV/AIDS医学中，迫切需要一种能够避免HIV产生耐药性的治疗方法，而诱导病毒自我毁灭的抗HIV-1疗法（致死诱变法）前景广阔。其原因是，在这种治疗中充当药物的核酸类似物（诱变剂）通过在 HIV RNA 复制过程中随机掺入来破坏 HIV 基因，从而不太可能发生耐药性。在这项研究中，在利用诱变剂抗耐药性的强大特性的同时，我们提出并考虑将诱变剂与“免疫检查点抑制剂”联合使用，以加强/增强诱变剂缺乏的抗病毒活性，并解决这一问题。我们将开展基础研究，以实现克服 HIV-1 的新抗 HIV-1 疗法。作为今年的初步实验，我们构建了一个原型模型，通过引入模仿免疫检查点抑制剂和诱变剂功能的参数来重现 HIV-1 感染和复制过程。这些模型的计算机模拟实验研究了艾滋病毒治愈的条件如何取决于这两种药物的功效。结果我们发现，HIV彻底治愈的条件只取决于诱变剂的有效性，而不取决于免疫检查点抑制剂的有效性。换句话说，免疫检查点抑制剂对艾滋病毒“可治愈”所需的条件没有影响。另一方面，我们证实了两种药物联合疗法在减少产生病毒的感染细胞方面的有效性。计算机模拟实验表明，两种药物的组合比单独使用任何一种诱变剂都能更快地减少有效感染细胞的数量。