薬剤耐性に挑む免疫療法と致死的突然変異生成法の併用による抗HIV療法の基盤研究

使用免疫疗法和致死突变相结合来挑战耐药性的抗艾滋病毒疗法的基础研究

• 批准号: 22K12245
• 负责人: 原田 耕治
• 金额: $ 2.25万
• 依托单位: Toyohashi University of Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K12245/
• 关键词: HIV; エイズ; 数理モデル; 変異原; 免疫チェックポイント阻害剤; コンピュータシミュレーション

現在HIV/エイズ医療においては、HIVの薬剤耐性化を回避できる治療法の実現が強く求められており、ウイルス自壊誘導による抗HIV-1療法(致 死的突然変異生成法)は有望です。その理由は、この治療法で薬剤に当たる核酸類似物(変異原)が、HIV RNA複製時にランダムに取り込まれる ことでHIV遺伝子を破壊するため、薬剤耐性化を起こしにくいからです。本研究では、変異原の耐性化に強い特長を生かしつつ、変異原に足りない抗ウイルス活性を補強 /増強するため「免疫チェックポイント阻害剤」との併用を提案・検討し、薬剤耐性化問題を克服する新規抗HIV- 1療法の実現に向けた基礎的研究を実施します。今年度は予備実験として、免疫チェックポイント阻害剤と変異原の働きを模したパラメータを導入し、HIV-1感染・複製過程を再現する試作モデルを構築しました。これらモデルのコンピュータシミュレーション実験により、HIVの治癒条件がこれら2つの薬剤の効用にどのように依存するかを検討しました。その結果、HIVの完治条件は、免疫チェックポイント阻害剤の効用によらず、変異原の効用にのみ依存することがわかりました。つまり、免疫チェックポイント阻害剤は、HIVが「完治状態」になるための条件に影響を与えなかったのです。一方、ウイルス産生感染細胞を減らす効果については、2剤併用療法の有効性を確認しました。コンピュータシミュレーション実験により、2剤を併用することで、変異原を単独で投与するよりも早く生産的感染細胞が減少することを明らかにしました。

目前，高度要求艾滋病毒/艾滋病医学用于实现可以避免抗HIV耐药性的治疗方法，以及诱导病毒自我毁灭的抗HIV-1治疗（致命诱变法）有希望。这样做的原因是，在HIV RNA复制过程中，将作为该治疗的药物的核酸类似物（诱变者）随机掺入，导致HIV基因受到破坏，从而难以发展耐药性。在这项研究中，我们将提出并考虑“免疫检查点抑制剂”的组合，以增强和增强诱变剂缺乏的抗病毒活性，同时利用其在抵抗诱变剂中的强大特征，并进行旨在实现新型抗HIV-1疗法的基础研究，从而使耐药性问题越过了耐药性问题。今年，作为一个初步实验，我们引入了模仿免疫检查点抑制剂和诱变剂功能的参数，并构建了一个原型模型，该模型重现了HIV-1感染和复制过程。这些模型的计算机模拟实验检查了HIV治疗条件如何取决于这两种药物的效用。结果表明，HIV的完整治愈条件仅取决于诱变剂的效用，不取决于免疫检查点抑制剂的效用。换句话说，免疫检查点抑制剂不会影响艾滋病毒“完全治愈”的条件。另一方面，我们确认了两种药物治疗在减少产生病毒感染细胞方面的有效性。计算机仿真实验表明，与单独施用诱变剂相比，使用两种药物一起降低了生产性感染的细胞。