老化状態からの細胞増殖の回復を担う因子の探索

寻找负责从老化条件下恢复细胞增殖的因素

• 批准号: 22K11858
• 负责人: 牛島 弘雅
• 金额: $ 2.25万
• 依托单位: Iwate Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K11858/
• 关键词: 細胞老化; 抗酸化活性; necrostatin; necroptosis; ラジカル除去活性; RNA-seq; 細胞増殖; アンチエイジング

本研究では、抗酸化作用を有する医薬品を用いて、老化細胞が正常（若い）細胞のような増殖機能を回復する医薬品をスクリーニングし、増殖能回復現象を分子生物学的手法により分析し、その分子機構に与る因子を明らかにすることを目指す。本研究は、「老化から正常細胞への機能回復」という観点から、加齢性疾患を克服する治療法を提供しうる研究である。これまでの予備検討により、抗酸化作用を有するイデベノンなどの薬物にそのような作用があることを見出している。本年度は、スクリーニングする化合物数を増やし、新たな候補化合物としてnecrostatin誘導体を見出すことができた。necrostatin誘導体は、制御された細胞死の1つ形態であるnecroptosisを抑制する働きを有する化合物として知られており、その誘導体の1つであるNec-1sは、マウスの発毛促進作用があることも報告されている。これらnecrostatin誘導体の細胞死抑制作用は、その標的酵素であるRIPキナーゼの阻害作用によってRIPキナーゼの下流の細胞死シグナルが減衰することでもたらされると解釈されてきた。今回我々は、RIPキナーゼ非依存の細胞死抑制機構として、化合物自身が有する抗酸化作用の強さに着目し、necrostatin誘導体及びapoptosis阻害薬などの細胞死抑制薬の抗酸化活性を評価した。その結果、Nec-1及びNec-1iの2つの化合物はスーパーオキシドアニオンに対するラジカル除去能を有することが示唆された。スーパーオキシドアニオンは活性酸素種の1つであり、細胞内での酸化ストレスの一因でもある。抗酸化作用によってこれらを直接的に除去することが、細胞死の抑制に寄与している可能性がある。引き続き、培養細胞を用いてこれら薬物の細胞増殖機能への影響を解析していく予定である。

在这项研究中，我们旨在筛选使用具有抗氧化特性的药物恢复诸如正常（幼型）细胞之类的增殖功能的药物，并使用分子生物学方法分析增生功能再生的现象，并阐明有助于分子机制的因素。这项研究是一项可提供一种治疗方法，从“从衰老到正常细胞恢复功能”的角度来克服与年龄相关的疾病。迄今为止已经进行了初步研究，并发现具有抗氧化特性的艾德替酮等药物具有这种作用。今年，我们增加了要筛选的化合物的数量，我们能够找到新的候选化合物，核酸固醇衍生物。坏死蛋白衍生物被称为抑制坏死性细胞死亡形式的化合物，其一种衍生物之一NEC-1S也据报道在小鼠中具有头发生长促进剂。这些坏死蛋白衍生物的抑制作用已被解释为由其靶酶，RIP激酶，RIP激酶下游细胞死亡信号的衰减引起的抑制作用。在本文中，我们专注于化合物本身作为RIP激酶独立的细胞死亡抑制剂的抗氧化活性的强度，并评估了细胞死亡抑制剂的抗氧化活性，例如坏死蛋白衍生物和凋亡抑制剂。结果表明，两种化合物NEC-1和NEC-1I具有对超氧化阴离子的根本去除能力。超氧阴离子是活性氧之一，也有助于细胞内的氧化应激。通过抗氧化特性直接去除它们可能有助于抑制细胞死亡。我们将继续分析这些药物对使用培养细胞的细胞增殖功能的影响。

项目成果

An in vitro evaluation of the antioxidant activities of necroptosis and apoptosis inhibitors: the potential of necrostatin-1 and necrostatin-1i to have radical scavenging activities

• DOI: 10.1007/s43440-023-00450-y
• 发表时间: 2023-01
• 期刊: Pharmacological Reports
• 影响因子: 4.4
• 作者: H. Ushijima;Rina Monzaki

岩手医科大学薬学部

岩手医科大学药学部